Анализы

Т4 свободный

Идентификация и биохимия

Т4 свободный (свободный тироксин, free thyroxine, fT4) — это несвязанная с белками форма гормона тироксина (тироксин — 3,5,3′,5′-тетрайод-L-тиронин), вырабатываемого щитовидной железой. В отличие от общего Т4, который циркулирует в крови в связанном виде с транспортными белками (преимущественно с тироксин-связывающим глобулином, ТСГ), свободный Т4 не связан с белками и биологически активен, то есть способен проникать в клетки и оказывать метаболическое действие.

Молекулярная масса тироксина (Т4) составляет 776,97 г/моль. Свободный Т4 представляет собой ту же молекулу, но в несвязанном состоянии. Генетически синтез тиреоидных гормонов не кодируется одним конкретным геном, но связан с экспрессией генов, участвующих в функции щитовидной железы, включая TSHR (рецептор тиреотропного гормона), TP0 (тиреопероксидаза), TG (тиреоглобулин) и SLC5A5 (натрий-йодидный симпортер).

Синонимы: free T4, fT4, свободный тироксин, FT4.

LOINC-код для свободного Т4 может варьироваться в зависимости от лаборатории и метода определения, но наиболее часто используемый — 3024-7. SNOMED CT-код: 313050008 (Free thyroxine measurement). Точные коды зависят от платформы и стандартизации лаборатории.

Физиологическая роль

Т4 свободный образуется в фолликулах щитовидной железы в результате йодирования и конденсации остатков тирозина в молекуле тиреоглобулина. После секреции в кровь основная часть Т4 связывается с транспортными белками, но небольшая фракция (менее 1%) остаётся свободной и биологически доступной.

Свободный Т4 проникает в клетки через мембранные транспортеры (например, MCT8, OATP1C1), где частично деиодируется до более активного гормона — трийодтиронина (Т3) под действием селеносодержащих ферментов деиодаз (типа 1 и 2). Т3 связывается с ядерными рецепторами тиреоидных гормонов (TRα и TRβ), локализованными в ДНК, что приводит к модуляции транскрипции генов, участвующих в:

  1. Регуляции базового уровня метаболизма (потребление кислорода, термогенез, расход энергии).
  2. Развитии центральной нервной системы, особенно в перинатальном периоде.
  3. Сердечно-сосудистой функции (частота сердечных сокращений, сократимость миокарда).
  4. Росте и дифференцировке тканей.
  5. Жировом и углеводном обмене.

Секреция Т4 регулируется гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной осью: гипоталамус выделяет тиреолиберин (ТРГ), стимулирующий гипофиз к секреции тиреотропного гормона (ТТГ), который, в свою очередь, стимулирует щитовидную железу к синтезу и выбросу Т4 и Т3. Уровень свободного Т4 оказывает негативную обратную связь на гипофиз и гипоталамус, подавляя выработку ТТГ.

Патофизиология

Изменения уровня свободного Т4 отражают нарушения функции щитовидной железы, однако могут быть вторичными по отношению к другим состояниям.

Повышение уровня свободного Т4 наблюдается при:

  • Гипертиреозе — истинном избытке тиреоидных гормонов. Причины: болезнь Грейвса (аутоиммунный тиреотропин-стимулирующий иммуноглобулин), токсический узловой зоб, тиреоидит (например, подострый), избыток йода, экзогенное поступление тироксина.
  • Внешний приём тиреоидных гормонов — при лечении гипотиреоза в избыточной дозе.
  • Редкие состояния: тиреотропинома (опухоль гипофиза, секретирующая ТТГ), синдром резистентности к тиреоидным гормонам (повышенный fT4 при нормальном или повышенном ТТГ).
  • Бесплодные повышения: при изменениях концентрации транспортных белков (например, при беременности, приёме эстрогенов) общий Т4 может повышаться, но свободный Т4 остаётся в норме. Однако при некоторых методах измерения (особенно иммуноанализах) возможны ложные повышения fT4 при диспротеинемиях.

Снижение уровня свободного Т4 встречается при:

  • Гипотиреозе первичном — снижение функции щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит Хашимото, после тиреоидэктомии, лучевой терапии, дефицит йода).
  • Гипотиреозе центральном (вторичном или третичном) — недостаток ТТГ вследствие поражения гипофиза или гипоталамуса.
  • Нетиреоидные системные заболевания (NTI, non-thyroidal illness) — при тяжёлых состояниях (сепсис, травма, голодание, после операций) может наблюдаться снижение fT4 (и fT3) при нормальном или слегка сниженном ТТГ. Это адаптивный ответ организма, не требующий заместительной терапии.
  • Приём некоторых лекарств: амиодарон, литий, тиреостатики, андрогены, глюкокортикоиды.
  • Генетические дефекты: мутации в транспортерах (например, MCT8), приводящие к нарушению клеточного поглощения Т4.

Референсные значения

Референсные интервалы для свободного Т4 зависят от метода определения, используемой иммунологической платформы, популяции и возраста. У взрослых колебания в течение суток незначительны, но уровень может быть немного выше утром. Половых различий обычно не отмечают.

Возраст Пол Референсный интервал Единицы измерения Примечания
Взрослые оба 9,0 – 19,0 пмоль/л наиболее распространённый диапазон; точные значения зависят от метода
Дети (1–18 лет) оба немного выше, чем у взрослых пмоль/л максимальные значения — в младенчестве, постепенно снижаются к взрослому возрасту
Пожилые (>70 лет) оба возможно снижение верхней границы пмоль/л связано с возрастными изменениями метаболизма
Беременные женщины индивидуальные референсы пмоль/л рекомендуется использовать trimester-специфические референсы из-за повышения ТСГ

В некоторых лабораториях используют единицы нг/дл (1 пмоль/л ≈ 0,077 нг/дл). Перевод зависит от молекулярной массы.

Методы определения

Свободный Т4 определяется преимущественно с помощью иммунохимических методов. Прямые методы не требуют отделения связанной фракции.

  • Иммунохемилюминесцентный анализ (ИХЛА) — наиболее распространён на автоматизированных платформах (например, Roche Cobas, Abbott Architect, Siemens Centaur). Высокая чувствительность, быстрота, хорошая воспроизводимость. Чувствительность — в диапазоне 1–3 пмоль/л, но точные значения зависят от производителя.
  • Иммуноферментный анализ (ИФА) — применяется реже, требует ручной обработки, используется в небольших лабораториях. Менее автоматизирован, выше риск вариабельности.
  • Экстракция и равновесный диализ с последующим ИФА — золотой стандарт для верификации сомнительных результатов, особенно при подозрении на диспротеинемию. Отделяет свободную фракцию физически, но трудоёмок и не подходит для рутинного использования.

Преаналитические требования:

  • Кровь берётся натощак или через 2–4 часа после приёма пищи.
  • Рекомендуется сдавать утром (в связи с циркадными колебаниями, хотя они минимальны для fT4).
  • Сыворотка или плазма (с ЭДТА, гепарином) — стабильна при хранении при 2–8 °C до 7 дней, при -20 °C — месяцы.
  • Гемолиз, липемия, иктеричность могут влиять на результаты в зависимости от метода (особенно при использовании фотометрических детекторов).

Клинические показания

Показано назначение анализа:

  • Оценка функции щитовидной железы при подозрении на гипер- или гипотиреоз (симптомы: тахикардия, потливость, потеря массы, тревожность / утомляемость, запоры, прибавка в весе, сухость кожи).
  • Мониторинг пациентов на заместительной терапии L-тироксином (при гипотиреозе).
  • Оценка эффективности антитиреоидной терапии (при болезни Грейвса, токсическом зобе).
  • Диагностика центрального гипотиреоза (в сочетании с ТТГ).
  • Исследование при бесплодии, нарушениях менструального цикла, невынашивании беременности.
  • Неонатальный скрининг (в комбинации с ТТГ) — хотя в большинстве программ определяют общий Т4).

Не показано рутинное назначение:

  • При бессимптомном состоянии без клинических признаков нарушения функции щитовидной железы (кроме скрининга в группах риска).
  • В качестве единственного маркера при оценке щитовидной железы — интерпретация всегда должна включать ТТГ.
  • При острых нетиреоидных заболеваниях (например, в ОИТ) — интерпретация затруднена, fT4 может быть ложно снижена.

Интерференции и ограничения

Результаты анализа свободного Т4 могут искажаться в следующих ситуациях:

  • Антитела к мышиным белкам (HAMA) — при использовании моноклональных антител в иммуноанализах могут вызывать ложные повышения или снижения fT4.
  • Парапротеины или моноклональные гаммапатии — могут связывать реагенты, приводя к ложным результатам.
  • Изменения концентрации транспортных белков — при беременности, приёме эстрогенов, наследственном повышении ТСГ — общий Т4 повышен, но fT4 обычно в норме. Однако некоторые методы ИФА могут давать ложные значения fT4 из-за нарушения равновесия.
  • Тяжёлые системные заболевания — снижение fT4 («эвтиреоидное состояние при системных заболеваниях») не отражает истинного гипотиреоза.
  • Лекарства:
    • Амиодарон — повышает fT4 (и общий Т4) за счёт подавления периферической деиодации.
    • Гепарин — может повышать fT4 за счёт высвобождения жирных кислот, вытесняющих Т4 из белков.
    • Андрогены, глюкокортикоиды, фенитоин, рифампицин — снижают уровень ТСГ и могут понижать fT4.
  • Генетические состояния — например, мутации в гене MCT8 (SLC16A2) приводят к изолированному повышению fT4 в сыворотке при тканевой гипотиреозе ЦНС (синдром Алленсварда).

Интерпретация и тактика

Интерпретация уровня свободного Т4 всегда проводится в контексте уровня ТТГ:

  • fT4 повышен, ТТГ снижен — подтверждение первичного гипертиреоза. Требуется дообследование: антитела к рецептору ТТГ, УЗИ щитовидной железы, сцинтиграфия.
  • fT4 снижен, ТТГ повышен — типичная картина первичного гипотиреоза. Показана заместительная терапия L-тироксином.
  • fT4 снижен, ТТГ нормальный или снижен — подозрение на центральный гипотиреоз или NTI. Требуется оценка других гипофизарных гормонов, МРТ гипофиза, исключение соматического заболевания.
  • fT4 повышен, ТТГ нормальный или повышен — редко. Возможные причины: тиреотропинома, резистентность к тиреоидным гормонам, лабораторная ошибка, интерференция.

Целевые значения при терапии:

  • При первичном гипотиреозе: поддержание fT4 в середине референсного диапазона, ТТГ — в пределах нормы (часто 0,5–4,0 мЕд/л, индивидуально).
  • При гипертиреозе на антитиреоидной терапии: нормализация fT4 и ТТГ.
  • При заместительной терапии после тиреоидэктомии по поводу рака щитовидной железы: целевые значения fT4 могут быть на нижней границе или ниже нормы (в зависимости от риска рецидива), при подавлении ТТГ.

Советы пациенту:

  • Сдавайте анализ утром, натощак.
  • Принимайте L-тироксин за 6–8 часов до сдачи крови или после неё — препарат влияет на абсорбцию, но не на уровень гормонов в крови в момент анализа. Однако для стабильности лучше соблюдать режим.
  • Информируйте врача обо всех принимаемых препаратах, особенно гормональных, сердечных, антиаритмических.
  • Одно отклонение не диагноз — требуется динамическое наблюдение и интерпретация в комплексе с клиникой.

Связь с другими маркерами

Свободный Т4 интерпретируется в комбинации с другими лабораторными показателями:

  • ТТГ — основной первичный тест функции щитовидной железы. Комбинация fT4 + ТТГ позволяет дифференцировать первичные и центральные нарушения.
  • Свободный Т3 (fT3) — особенно важен при оценке тиреотоксикоза (например, при Т3-токсикозе, когда fT4 нормален, но fT3 повышен).
  • Антитела к ТПО и ТГ — для диагностики аутоиммунного тиреоидита.
  • Антитела к рецептору ТТГ (TRAb) — ключевой маркёр болезни Грейвса.
  • Общий Т4 и ТСГ — редко используются в рутине, но могут быть полезны при подозрении на наследственные диспротеинемии.

Вывод

Свободный Т4 — ключевой показатель биологически активной фракции тироксина, отражающий функциональное состояние щитовидной железы. Его уровень регулируется гипоталамо-гипофизарной осью и используется совместно с ТТГ для диагностики гипер- и гипотиреоза. Интерпретация требует учёта клинической картины, сопутствующих заболеваний и возможных интерференций. Методы определения стандартизированы, но референсные значения зависят от платформы. Назначение анализа оправдано при симптомах нарушения функции щитовидной железы и для мониторинга терапии, но не показано в рутинном скрининге без клинических оснований.