Sclerostin inhibitory peptides -

Идентификация и происхождение

Международное непатентованное название (МНН): Пептиды-ингибиторы склеростина (Sclerostin inhibitory peptides)
Торговые названия: Romosozumab (Evenity® — зарегистрирован в ЕС и РФ)
Класс пептидов: Ингибиторы склеростина (моноклональные антитела к склеростину, по функции — пептид-миметики)
Аминокислотная последовательность: Не применимо (рекомбинантное человеческое моноклональное IgG2-антитело, направленное против склеростина; содержит ~1300 аминокислотАминокислоты являются основными строительными блоками белков и играют ключевую роль в биологических процессах. Всего существует 22 стандартные аминокислоты, которые используются для синтеза белков в живых организмах.)
Молекулярная масса: Около 149 кДа
Регистрационные номера: CAS 947685-86-9 (ромозозумаб), INN: Romosozumab
Эндогенный источник в организме: Склеростин синтезируется остеоцитами костной ткани
Ген, кодирующий природный пептидПептид — это молекула, состоящая из цепочки аминокислот, связанных между собой пептидными связями. Пептиды являются более короткими цепочками, чем белки, и обычно содержат от 2 до 50 аминокислот. Когда количество аминокислот в цепочке превышает 50, такие молекулы уже называются белками. Пептиды могут выполнять различные функции в организме, включая: Гормоны, Нейропептиды, Антибиотики, Антиоксиданты: SOST (Sclerostin gene), локализован на хромосоме 17q21

История открытия и разработки

Склеростин был впервые идентифицирован в начале 2000-х годов у пациентов с редкими наследственными заболеваниями — синдромами Ван-Бухема и сикостозом, характеризующимися чрезмерной плотностью костей. Исследования показали, что эти состояния связаны с мутациями в гене SOST, приводящими к отсутствию или нарушению функции склеростина. Это открытие стало ключевым: учёные осознали, что блокирование склеростина может стимулировать костеобразование.

На основе этих данных компания Amgen и UCB разработали ромозозумаб — человеческое моноклональное антитело, специфически связывающее и нейтрализующее склеростин. Клинические испытания начались в 2010-х годах, а в 2019 году препарат был одобрен Европейским агентством лекарственных средств (EMA) и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов.

Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами

Крупные клинические исследования, такие как FRAME, ARCH и BRIDGE, подтвердили высокую эффективность ромозозумаба в увеличении минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и снижении риска позвоночных и периферических переломов. В 2019 году EMA и FDA одобрили препарат для применения у женщин в постменопаузе. В России препарат зарегистрирован под торговым названием Evenity® и доступен по рецепту.

Производитель: UCB Pharma / Amgen (совместное лицензирование).

Механизм действия

Склеростин — гликопротеинГликопротеин — это молекула белка, модифицированная присоединением к ней одной или нескольких групп олигосахаридов, вырабатываемый остеоцитами, который подавляет сигнальный путь Wnt/β-катенин, критически важный для дифференцировки и активности остеобластов (клеток, строящих кость). Ингибирование склеростина антителом ромозозумабом снимает этот тормоз, что приводит к:

Активации Wnt-сигнализации
Стимуляции пролиферации и дифференцировки остеобластов
Повышению костеобразования
Одновременному снижению резорбции кости (в меньшей степени)

Ромозозумаб действует как антагонист склеростина, блокируя его взаимодействие с рецепторами LRP5/6 на поверхности остеобластов. Это делает препарат уникальным — он одновременно стимулирует костеобразование и умеренно подавляет костную резорбцию, что выгодно отличает его от других анаболических средств.

Клинические показания

Основные

Остеопороз у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов (одобрено в ЕС, США, РФ)

Исследуемые

Остеопороз у мужчин (исследования на поздних стадиях)
Остеогенез имперфекта (редкое наследственное заболевание, связанное с хрупкостью костей)
Замедленное консолидация костей после переломов или ортопедических вмешательств
Посттрансплантационный остеопороз

Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат

Сценарий 1: Повторные переломы у пожилой женщины
Пациентка 68 лет, перенесла два компрессионных перелома позвонков за 3 года, несмотря на приём бисфосфонатов. Диагностирован тяжёлый остеопороз. Врач предлагает переход на ромозозумаб, так как он обладает выраженным анаболическим эффектом — способен нарастить костную массу, чего не достигают антирезорбтивные препараты. Ожидаемый эффект — повышение МПКТ в течение 6–12 месяцев и снижение риска новых переломов. Требуется строгий контроль со стороны ревматолога или эндокринолога.

Сценарий 2: Мужчина с вторичным остеопорозом
Пациент 72 года, длительно получает глюкокортикостероиды при ХОБЛ, развился остеопороз. Стандартная терапия неэффективна. Ромозозумаб рассматривается как опция для анаболического воздействия. Выбор обусловлен его способностью наращивать кость, что особенно важно при медленной регенерации у мужчин. Эффект ожидается через 6 месяцев, но требуется оценка сердечно-сосудистого риска перед назначением.

Сценарий 3: Молодая женщина с остеогенезом имперфекта
В рамках клинических исследований ромозозумаб тестируется у пациентов с наследственной хрупкостью костей. Родители надеются на снижение частоты переломов у ребёнка. Однако препарат находится в стадии изучения, и применение возможно только в рамках исследований. Важно подчеркнуть, что вне протоколов использование не рекомендовано.

Схемы дозирования</hуществия | Начальная доза | Поддерживающая доза | Максимальная доза | Кратность введения | Особенности титрования |
|—|—|—|—|—|—|
| Остеопороз у женщин в постменопаузе | 210 мг | 210 мг | 210 мг | 1 раз в месяц (в/м инъекции, 2 последовательные дозы в день) | Курс ограничен 12 месяцами из-за риска сердечно-сосудистых событий |
| Остеопороз у мужчин (исследуемое) | 210 мг | 210 мг | 210 мг | 1 раз в месяц | Применяется аналогично, но под контролем клинических проб |
| Пожилые пациенты (≥75 лет) | Та же доза | Та же доза | Та же доза | Та же кратность | Оценка сердечно-сосудистого статуса обязательна |
| Печеночная недостаточность | Не требуется коррекция | — | — | — | Данные ограничены, применение с осторожностью |
| Почечная недостаточность | Не требуется коррекция (включая диализ) | — | — | — | Мониторинг кальция и фосфатов |
| Женщины vs мужчины | Доза одинакова | — | — | — | У мужчин — повышенный контроль сердечно-сосудистого риска |

Побочные эффекты

Очень часто: Головная боль, артралгия
Часто: Миалгия, запор, гиперкальциемия (особенно при недостаточном потреблении жидкости)
Нечасто: Реакции в месте инъекции, гиперчувствительность
Редко: Серьёзные сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смерть — выявлены в исследовании ARCH)

Практические стратегии минимизации

Для ЖКТ-пептидов: Не применимо (ромозозумаб не влияет на ЖКТ напрямую, но запоры могут быть связаны с гиподинамией или сопутствующей терапией)
Для гормональных: Ромозозумаб не гормонален, но требует мониторинга уровня кальция и фосфатов, особенно у пациентов с нарушениями минерального обмена
Для всех: Немедленно обратиться к врачу при симптомах: боль в груди, одышка, нарушение речи, слабость в конечностях — возможные признаки сердечно-сосудистого события

Противопоказания и предостережения

Абсолютные противопоказания: Перенесённый инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе, повышенный сердечно-сосудистый риск
Относительные противопоказания: Нестабильная сердечно-сосудистая патология, гиперкальциемия, беременность и лактация (не изучено)
Особые группы:
- Беременность: Противопоказан (нет данных, потенциальный риск)
- Дети: Не одобрен, используется только в исследовательских целях
- Пожилые: Применяется с осторожностью, обязательна оценка сердечно-сосудистого статуса
Лекарственные взаимодействия: Не описано значимых взаимодействий, но совместное применение с другими остеоанаболиками (например, терипаратидом) требует осторожности и не рекомендуется без клинических показаний

Аналоги и сопоставимые препараты

Препарат	Механизм действия	Частота введения	Эффективность	Профиль безопасности	Стоимость и доступность
Ромозозумаб	Ингибитор склеростина (двойное действие: анаболик + умеренный антирезорбтивный эффект)	1 раз в месяц (курс 12 мес)	Наиболее быстрое увеличение МПКТ (за 1 год)	Повышенный риск сердечно-сосудистых событий	Высокая стоимость, ограниченная доступность
Терипаратид (Forteo®)	Агонист PTH (1-34) — стимулирует остеобласты	Ежедневно, подкожно	Хорошее костеобразование, но менее выраженное, чем у ромозозумаба	Низкий риск СС-событий, но ограничен курс (до 24 месяцев)	Высокая, но ниже, чем у ромозозумаба
Абалацепт (Tymlos®)	Аналог паратиреоидного гормона (1-34) — аналогичен терипаратиду	Ежедневно	Сравнимо с терипаратидом	Хорошая переносимость	Высокая, преимущественно в США
Деносумаб (Prolia®)	Ингибитор RANKL — подавляет остеокласты (антирезорбтивный)	1 раз в 6 месяцев	Замедляет потерю костной массы, но не наращивает её активно	Низкий риск СС-событий, но риск остеонекроза челюсти, гипокальциемии	Средняя, более доступен

Питание и образ жизни на фоне препарата

Для анаболических: Рекомендуется потребление белка в количестве 1.0–1.2 г/кг массы тела в день для поддержки синтеза костного матрикса. Включение источников коллагена (рыба, бульоны) может быть полезным.
Физическая активность: Нагрузочные упражнения (ходьба, лёгкий силовой тренинг) способствуют ремоделированию кости и повышают эффективность терапии.
Минералы и витамины: Обязательно дополнение кальцием (1000–1200 мг/сут) и витамином D (800–1000 МЕ/сут), особенно при низком уровне 25(OH)D.
Универсальное: Важна гидратация, полноценный сон, снижение стресса — факторы, влияющие на обмен веществ и костный метаболизм.

Сохранение результата после отмены

После завершения 12-месячного курса ромозозумаба эффект постепенно снижается. Исследования показывают, что для сохранения прироста минеральной плотности костной ткани рекомендуется переход на антирезорбтивную терапию — чаще всего на деносумаб или бисфосфонаты. Без последующей терапии наблюдается возврат к более низким показателям МПКТ и повышение риска переломов.

Стратегии поддержания результата:

Назначение поддерживающей терапии сразу после окончания курса ромозозумаба
Поддержание адекватного питания, физической активности и уровня витамина D

Пожизненный приём ромозозумаба не рекомендован из-за ограничений по безопасности. Курс ограничен 12 месяцами.

Мифы и заблуждения

Миф: «Ромозозумаб можно использовать как средство для укрепления костей у всех пожилых»
Опровержение: Препарат предназначен только для пациентов с высоким риском переломов и подтверждённым остеопорозом. У пациентов с низким риском польза не превышает риска, особенно сердечно-сосудистого.
Миф: «Это безопасный анаболик, как в спорте»
Опровержение: Ромозозумаб — не спортивный анаболик. Его применение вне показаний не только неэффективно, но и опасно. У молодых людей с нормальной костной массой блокирование склеростина не даёт преимуществ и может нарушить физиологический баланс.
Миф: «Можно прекратить терапию и всё останется как есть»
Опровержение: Без последующей антирезорбтивной терапии достигнутый эффект теряется. Это подтверждено в долгосрочных исследованиях.
Миф: «Безопасен без контроля врача»
Опровержение: Требуется регулярный мониторинг кальция, сердечно-сосудистого статуса и минеральной плотности кости. Самолечение недопустимо.

Длительное применение: безопасно ли годы?

Долгосрочное применение ромозозумаба более 12 месяцев не рекомендовано. Исследования (например, ARCH) показали увеличение риска сердечно-сосудистых событий при длительном использовании. Данные о безопасности более чем за 1 год ограничены.

Рекомендации по мониторингу:

Анализы: Общий анализ крови, биохимия (кальций, фосфор, креатинин, ALP), 25(OH)D, ПТГ
Инструментальные методы: Декса-скан (МПКТ) — до и после курса, ЭКГ — перед началом, при наличии факторов риска — УЗИ сердца
Периодичность: Контроль каждые 3–6 месяцев во время терапии
Признаки для отмены: Развитие острого коронарного синдрома, инсульт, стойкая гиперкальциемия, аллергические реакции

Заключение

Пептиды-ингибиторы склеростина, представленные ромозозумабом, занимают уникальное место в терапии остеопороза как единственные препараты с мощным двойным действием — стимуляцией костеобразования и умеренным подавлением резорбции. Они показаны строго ограниченной группе пациентов с высоким риском переломов и требуют тщательного отбора.

Препарат не является первой линией терапии. Он позиционируется как краткосрочное (12 месяцев) анаболическое «пусковое» лечение с последующим переходом на антирезорбтивные средства. Несмотря на высокую эффективность, ограничения по безопасности, особенно сердечно-сосудистому риску, требуют обязательного врачебного контроля.

Перспективы развития класса включают создание более безопасных молекул (например, пептидных ингибиторов склеростина с меньшей иммуногенностью), а также расширение показаний — включая остеогенез имперфекта и заживление костей. Однако любое применение вне зарегистрированных протоколов остаётся экспериментальным и потенциально опасным.