Идентификация и происхождение
- Международное непатентованное название (МНН): Пептид YY3–36
- Торговые названия: На данный момент не зарегистрированы в РФ и ЕС как лекарственные средства
- Класс пептидов: Инкретиномиметик (анорексигенный кишечный гормон)
- Аминокислотная последовательность: [Pro3]PYY(3-36) — отщепление двух N-концевых аминокислот от полного пептида YY (PYY1–36) приводит к образованию активной формы PYY3–36
- Молекулярная масса: Около 4200 Да
- Регистрационные номера: CAS 115158-18-4 (для PYY1–36), INN: Peptide YY3–36
- Эндогенный источник в организме: Вырабатывается эндокринными L-клетками дистального отдела тонкого кишечника (в основном — подвздошной кишки) и толстой кишки
- Ген, кодирующий природный пептид: PYY (локализован на хромосоме 17q22)
История открытия и разработки
Пептид YY (PYY) был впервые выделен в 1982 году из тканей кишечника свиньи и идентифицирован как член семейства панкреатического полипептида, к которому также относятся нейропептид Y (NPY) и панкреатический полипептид (PP). Активная форма PYY3–36 образуется в результате посттрансляционной модификации полного пептида под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), что приводит к удалению двух N-концевых аминокислот (Tyr-Pro).
Ключевое значение PYY3–36 в регуляции аппетита было продемонстрировано в исследованиях 2000-х годов, включая публикации в Nature (2002), где показано, что введение пептида внутривенно приводит к снижению потребления пищи у добровольцев. Эти данные положили начало изучению PYY3–36 как потенциального терапевтического агента при ожирении и метаболических расстройствах.
Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами
На текущий момент PYY3–36 не одобрен ни одним из крупных регуляторных органов — FDA (США), EMA (ЕС) или Минздравом РФ — в качестве лекарственного средства. Препарат остаётся в стадии клинических испытаний.
Проведены фазы I и II исследований, в которых оценивались безопасность, фармакокинетика и эффект на аппетит и массу тела. Исследования проводились различными академическими и биотехнологическими организациями, включая сотрудничество между университетами и фармацевтическими компаниями, работающими в области метаболических заболеваний.
Производители: экспериментальные формы синтезируются в рамках исследовательских программ, включая компании, разрабатывающие комбинированные препараты на основе инкретинов (например, аналоги GLP-1 и PYY).
Механизм действия
PYY3–36 является селективным агонистом рецептора Y2 (Y2R), который принадлежит к семейству G-протеин-сопряжённых рецепторов. После еды, особенно при поступлении жиров и белков, L-клетки кишечника секреируют PYY1–36, который затем превращается в PYY3–36 под действием DPP-4 в крови.
Активированный Y2-рецептор локализован в центральной нервной системе, преимущественно в гипоталамусе (в частности, в дуговидном ядре). Активация Y2R подавляет нейроны, продуцирующие нейропептид Y (NPY) и агрути-связанный пептид (AgRP), которые стимулируют аппетит. В результате снижается чувство голода и увеличивается чувство насыщения.
На системном уровне это приводит к уменьшению приёма пищи, снижению калорийной нагрузки и, при длительном воздействии, — к умеренной потере массы тела. Также отмечается замедление опорожнения желудка, хотя этот эффект выражен слабее, чем при использовании аналогов GLP-1.
Клинические показания
Основные
На данный момент официальных одобренных показаний не существует. Все потенциальные применения находятся в стадии исследований.
Исследуемые
- Ожирение и избыточная масса тела: Изучается как монотерапия и в комбинации с аналогами GLP-1 (например, семаглютидом) для усиления эффекта насыщения и снижения веса.
- Сахарный диабет 2 типа: В комбинированных препаратах — для улучшения гликемического контроля за счёт снижения потребления пищи и умеренного влияния на инсулинсекрецию.
- Нарушения пищевого поведения: Экспериментально изучается роль в регуляции импульсивного переедания, хотя клинических данных недостаточно.
Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат
Сценарий 1: Не удаётся снизить вес диетой и физической активностью
Пациент с ИМТ 32, длительное время придерживается диеты, но сталкивается с постоянным чувством голода и срывами. После консультации с эндокринологом рассматривается возможность участия в клиническом исследовании комбинированного препарата GLP-1 + PYY. Выбор обусловлен тем, что PYY3–36 напрямую влияет на центр насыщения, что может усилить эффект от терапии. Реалистичные ожидания: умеренное снижение аппетита в первые 1–2 недели, постепенное уменьшение массы тела — до 5–8% за 6 месяцев. Важно: препарат не является «волшебной таблеткой» и требует соблюдения диеты и контроля калорий.
Сценарий 2: Поддержание веса после значительной потери массы тела
Пациент после бариатрической хирургии сталкивается с риском возврата веса. В рамках исследований изучается, может ли PYY3–36 помочь в поддержании насыщения, аналогично естественному повышению уровня пептида после операции. Преимущество — физиологический механизм действия. Эффект может проявиться через 2–3 недели регулярного применения. Однако терапия возможна только в рамках контролируемых исследований.
Сценарий 3: Комбинированная терапия при резистентном ожирении
Пациент с тяжёлым ожирением и метаболическим синдромом, у которого недостаточен ответ на терапию аналогами GLP-1. В перспективе — участие в программе, где тестируется двойной агонист GLP-1/PYY. Ожидания: более выраженное подавление аппетита по сравнению с монотерапией. Важно подчеркнуть необходимость врачебного контроля: мониторинг ЖКТ-побочек, уровня электролитов, функции почек.
Схемы дозирования
| Показание | Начальная доза | Поддерживающая доза | Максимальная доза | Кратность введения | Особенности титрования |
|---|---|---|---|---|---|
| Ожирение (в исследованиях) | Низкие подкожные дозы (эквиваленты ~100–200 мкг) | Постепенное увеличение до 400–600 мкг | До 800 мкг/сут | Ежедневно | Титрование каждые 1–2 недели для минимизации тошноты |
| Комбинированная терапия (с GLP-1) | Субтерапевтические дозы обоих компонентов | Индивидуальная оптимизация | Определяется протоколом исследования | Ежедневно или еженедельно (в зависимости от формы) | Старт с минимальных доз, оценка переносимости |
Особенности: Данные о коррекции дозы при почечной или печеночной недостаточности ограничены. У пожилых пациентов — осторожность из-за повышенного риска дегидратации. У женщин и мужчин различий в фармакокинетике не выявлено, но клинический ответ может зависеть от исходного уровня PYY и состава микробиоты кишечника.
Побочные эффекты
Частота побочных эффектов (по данным исследований):
- Очень часто: Тошнота, чувство переполнения желудка
- Часто: Головная боль, снижение аппетита, запор
- Нечасто: Диарея, головокружение, усталость
- Редко: Реакции в месте инъекции, гипогликемия (при комбинации с инсулинсекретагогами)
Практические стратегии минимизации
- Для ЖКТ-пептидов: Начинать с низких доз, принимать препарат вечером, избегать обильных приёмов пищи сразу после инъекции. Дробное питание с низким содержанием жира помогает снизить тошноту и дискомфорт.
- Для гормональных: PYY3–36 не оказывает прямого воздействия на гипофиз-гонадную ось, однако при длительном применении возможны вторичные изменения уровня лептина и инсулина. Рекомендуется мониторинг гликемии, особенно у пациентов с СД2.
- Для всех: Немедленно обратиться к врачу при выраженной рвоте, признаках дегидратации (сухость во рту, редкое мочеиспускание), сильной слабости или нарушениях сердечного ритма.
Противопоказания и предостережения
- Абсолютные противопоказания: Гиперчувствительность к компонентам, синдром Малтропии (редкое нарушение всасывания), тяжёлая форма анорексии или булимии.
- Относительные противопоказания: Хроническая почечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушения моторики ЖКТ (например, гастропарез).
- Особые группы: Применение при беременности и лактации не изучено — противопоказано. У детей — отсутствуют данные. У пожилых — повышенный риск дегидратации и нарушений электролитного баланса.
- Лекарственные взаимодействия: Возможное усиление действия препаратов, замедляющих моторику ЖКТ. При одновременном применении с инсулином или сульфонилмочевинами — риск гипогликемии.
Аналоги и сопоставимые препараты
| Препарат | Механизм действия | Частота введения | Эффективность (по снижению веса) | Профиль безопасности | Стоимость и доступность |
|---|---|---|---|---|---|
| Семаглютид | Агонист GLP-1 рецептора | Еженедельно | ~10–15% потери веса за год | Хорошо изучен, ЖКТ-побочки у 30–40% | Доступен в РФ и ЕС, высокая стоимость |
| Тирзепатид | Двойной агонист GLP-1 и GIP | Еженедельно | ~15–20% потери веса | Аналогичен семаглютиду, выше частота тошноты | Регистрируется в ЕС, ограниченный доступ в РФ |
| PYY3–36 (экспериментальный) | Агонист Y2-рецептора | Ежедневно | ~5–8% (в монотерапии), выше в комбинации | Тошнота, запор — основные ограничения | Не доступен коммерчески, только в исследованиях |
| Лираглутид | Агонист GLP-1 | Ежедневно | ~5–8% потери веса | Схож с семаглютидом | Доступен в РФ, ниже стоимости новых аналогов |
Питание и образ жизни на фоне препарата
- Распределение БЖУ: Рекомендуется умеренное потребление жиров, особенно на начальных этапах, чтобы снизить риск тошноты. Белок — 1,2–1,6 г/кг массы тела для поддержания мышечной массы при снижении веса.
- Объём порций: Из-за замедления опорожнения желудка — дробное питание малыми порциями (200–300 мл за приём). Избегать переедания, особенно вечером.
- Физическая активность: Комбинированные тренировки (аэробные + силовые) помогают сохранить мышечную массу и улучшить чувствительность к инсулину.
- Гидратация: Не менее 1,5–2 л воды в день, особенно при диарее или рвоте.
- Сон и стресс-менеджмент: Недостаток сна и хронический стресс могут повышать уровень кортизола и NPY, что ослабляет эффект PYY. Рекомендуется 7–8 часов сна, практики релаксации.
Сохранение результата после отмены
После прекращения приёма PYY3–36 уровень пептида в крови возвращается к исходному. Поскольку препарат не изменяет структурно-функциональные особенности L-клеток или рецепторов гипоталамуса, основные физиологические механизмы регуляции аппетита восстанавливаются в течение нескольких дней.
По данным ряда исследований, при отмене монотерапии наблюдается возврат массы тела к исходным значениям в течение 6–12 месяцев, особенно при отсутствии изменений в образе жизни. Это аналогично наблюдаемому при отмене других инкретиномиметиков.
Стратегии поддержания результата:
- Постепенное снижение дозы (ступенчатая отмена) — не доказало эффективности в долгосрочной перспективе.
- Переход на поддерживающую терапию — например, на менее интенсивный режим или на другой препарат с подобным действием (если одобрен).
- Закрепление привычек: устойчивое снижение веса возможно только при изменении пищевого поведения, физической активности и качества сна.
Пожизненный приём не требуется, но при наличии тяжёлого ожирения с метаболическими осложнениями терапия может быть продолжена длительно, как и при применении других препаратов для лечения хронических заболеваний.
Мифы и заблуждения
- Миф: «PYY позволяет есть всё и худеть»
Опровержение: PYY3–36 снижает аппетит, но не блокирует калорийность пищи. При избыточном потреблении калорий, особенно высокожирной и сладкой пищи, эффект похудения отсутствует. Исследования показывают, что максимальная польза достигается на фоне сбалансированной диеты. - Миф: «Это натуральный пептид — значит, безопасен без контроля»
Опровержение: Даже эндогенные пептиды при фармакологическом введении могут вызывать побочные эффекты. Длительное подавление аппетита может привести к дефициту микроэлементов, нарушениям менструального цикла, остеопорозу. Контроль врача необходим. - Миф: «PYY лучше, чем GLP-1, потому что действует на другой рецептор»
Опровержение: PYY3–36 в монотерапии показывает менее выраженный эффект по сравнению с современными аналогами GLP-1. Наибольший потенциал — в комбинированном применении, а не как замена. - Миф: «Можно купить в аптеке или онлайн без рецепта»
Опровержение: PYY3–36 не зарегистрирован как лекарство. Продукты, продаваемые под этим названием в интернете, не проходят контроль качества, могут содержать примеси или быть неактивными. Использование таких препаратов связано с риском для здоровья.
Длительное применение: безопасно ли годы?
Данные о многолетнем применении PYY3–36 ограничены, так как препарат не прошёл фазу III клинических испытаний. Однако на основании механизмов действия и аналогий с другими инкретиномиметиками можно предположить, что длительное применение возможно при условии регулярного мониторинга.
Рекомендации по мониторингу:
- Анализы: Общий анализ крови, биохимия (электролиты, печеночные пробы, креатинин), гликированный гемоглобин (HbA1c), уровень витаминов группы B, D, железа — особенно при длительном снижении аппетита.
- Инструментальные методы: УЗИ органов брюшной полости (раз в 1–2 года) для оценки состояния поджелудочной железы и печени.
- Периодичность: Первые 6 месяцев — каждые 3 месяца, далее — раз в 6–12 месяцев при стабильном состоянии.
- Признаки для коррекции: Стойкая тошнота, потеря более 1,5 кг/нед в течение нескольких недель, симптомы дефицита питания, нарушения сердечного ритма.
Заключение
PYY3–36 представляет собой перспективный инкретиномиметик с физиологическим механизмом подавления аппетита через активацию Y2-рецепторов в гипоталамусе. Хотя на сегодняшний день препарат не одобрен для клинического применения, он активно изучается в контексте лечения ожирения, особенно в комбинации с аналогами GLP-1. Его роль в терапевтической лестнице пока ограничена стадией исследований, но потенциал высок — особенно для пациентов с недостаточным ответом на существующие препараты.
Важно подчеркнуть, что использование PYY3–36 вне контролируемых условий не рекомендовано. Длительная терапия требует комплексного подхода, включая диету, физическую активность и регулярный врачебный контроль. Будущее этого класса пептидов связано с разработкой стабильных форм, пероральных аналогов и комбинированных молекул, способных обеспечить синергетический эффект при минимальных побочных действиях.