Пептиды

Neurokinin B

Идентификация и происхождение

  • Международное непатентованное название (МНН): Neurokinin B (NKB)
  • Торговые названия: В настоящее время зарегистрированные препараты на основе Neurokinin B в РФ и ЕС отсутствуют
  • Класс пептидов: Нейропептид, тахикинин
  • Аминокислотная последовательность: Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 (11 аминокислот)
  • Молекулярная масса: Около 1200–1250 Да
  • Регистрационные номера: CAS 102806-26-4, INN: Neurokinin B
  • Эндогенный источник в организме: Синтезируется в гипоталамусе, преимущественно в нейронах ядра аркуата, а также в периферических тканях (плацента, кишечник)
  • Ген, кодирующий природный пептид или его предшественник: TAC3 (Tac3 — у грызунов), продукт которого — предшественник тахикинина 3 (протахикинин-3)

История открытия и разработки

Neurokinin B был впервые выделен в 1983 году как один из представителей семейства тахикининов — группы нейропептидов, включающих также субстанцию P и Neurokinin A. Его роль в центральной нервной системе и гормональной регуляции стала проясняться в 2000-х годах, особенно после открытия его взаимодействия с гонадотропин-рилизинг гормоном (ГнРГ) через нейрокининовый рецептор 3 (NK3R). Исследования показали, что NKB участвует в регуляции пульсации ГнРГ, что делает его ключевым элементом репродуктивной оси.

Прямое применение самого пептида Neurokinin B в клинической практике не разработано, однако его значение как мишени для терапии привело к созданию антагонистов NK3R, таких как фезолетант (fezolinetant), одобренных для лечения приливов у женщин в менопаузе.

Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами

Сам пептид Neurokinin B не используется в качестве лекарственного средства, но исследования его функции легли в основу разработки антагонистов NK3R. В 2023 году FDA одобрило фезолетант (Veozah) для лечения умеренных и тяжелых приливов, связанных с менопаузой. EMA также одобрила препарат для аналогичного показания. В РФ на 2024 год антагонисты NK3R не зарегистрированы, но находятся в стадии клинических испытаний.

Производители: Astellas Pharma (разработчик фезолетанта).

Механизм действия

Neurokinin B является эндогенным агонистом нейрокининового рецептора 3 (NK3R, кодируется геном TACR3). Он экспрессируется преимущественно в нейронах гипоталамуса, особенно в KNDy-нейронах (коэкспрессирующих kisspeptin, neurokinin B и dynorphin), которые играют центральную роль в регуляции пульсации ГнРГ.

При связывании с NK3R NKB активирует Gq-белок, что приводит к активации фосфолипазы C, накоплению инозитолтрифосфата (IP3) и высвобождению кальция из внутриклеточных запасов. Это усиливает активность KNDy-нейронов и стимулирует выброс ГнРГ, что в свою очередь приводит к секреции лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов гипофизом.

Таким образом, NKB действует как модулятор репродуктивной функции на уровне гипоталамуса. Однако в клинической практике используется не сам NKB, а его антагонисты (например, фезолетант), которые подавляют чрезмерную активность NK3R, что помогает контролировать вазомоторные симптомы менопаузы.

Клинические показания

Основные

Сам пептид Neurokinin B не одобрен для клинического применения. Однако антагонисты NK3R, разработанные на основе его физиологии, одобрены:

  • Лечение умеренных и тяжелых приливов у женщин в постменопаузе (США, ЕС)

Исследуемые

  • Гипогонадотропный гипогонадизм (при мутациях в TAC3 или TACR3) — потенциальное применение агонистов NKB для восстановления пульсации ГнРГ
  • Нарушения менструального цикла у женщин с функциональной гипогонадотропией
  • Сахарный диабет 2 типа — по данным ряда исследований, NKB может влиять на инсулинсекрецию, но клинические данные ограничены
  • Психические расстройства (например, шизофрения) — предварительные данные указывают на возможную роль NK3R в патофизиологии, однако клиническая значимость не подтверждена

Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат

Сам пептид Neurokinin B не применяется в клинической практике напрямую. Однако понимание его роли важно для оценки новых терапий, основанных на модуляции NK3R.

Сценарий 1: Приливы в менопаузе
Женщина 52 лет испытывает интенсивные приливы, мешающие сну и снижающие качество жизни. Она не хочет использовать гормональную заместительную терапию (ГЗТ) из-за риска тромбозов и рака молочной железы. Врач предлагает антагонист NK3R (например, фезолетант) — препарат, разработанный на основе знаний о системе NKB/NK3R. Эффект может наступить в течение 2–4 недель. Важно понимать, что это не гормональная терапия, но требует врачебного контроля из-за возможного влияния на печень.

Сценарий 2: Гипогонадотропный гипогонадизм у молодой женщины
Пациентка 24 лет с отсутствием менструаций и низким уровнем ЛГ/ФСГ. Генетическое исследование выявило мутацию в TACR3. В исследовательских условиях ей может быть предложен пульсирующий режим введения kisspeptin или, в будущем, агонист NKB для восстановления овуляции. Это альтернатива пульсирующей терапии ГнРГ, но доступна только в рамках клинических испытаний.

Сценарий 3: Мужчина с возрастным снижением тестостерона
Пациент интересуется натуральным способом стимуляции выработки тестостерона. В интернете встречает информацию о NKB и kisspeptin. Однако прямые препараты NKB недоступны, а их применение вне исследований не обосновано. Врач объясняет, что терапия должна основываться на установленных методах, а экспериментальные пептиды могут нести риски и неэффективны без точной диагностики.

Схемы дозирования

Прямые схемы применения пептида Neurokinin B в клинической практике отсутствуют. Данные представлены для антагониста NK3R — фезолетанта, разработанного на основе его фармакологии.

Показание Начальная доза Поддерживающая доза Максимальная доза Кратность введения Особенности титрования
Приливы при менопаузе (антагонист NK3R) 30 мг 45 мг 45 мг 1 раз в день Начало с 30 мг, повышение до 45 мг при недостаточном эффекте через 4 недели

Особенности:

  • Для пожилых: коррекция дозы не требуется, но рекомендуется мониторинг функции печени
  • При почечной недостаточности: легкая и умеренная — коррекция не нужна; тяжелая — данные ограничены
  • При печеночной недостаточности: противопоказан при выраженных нарушениях
  • Применение у мужчин: не изучено

Побочные эффекты

  • Очень часто: Головная боль, приливы (при отмене терапии)
  • Часто: Диарея, тошнота, бессонница, повышенное потоотделение
  • Нечасто: Повышение печеночных трансаминаз, аллергические реакции
  • Редко: Гипертензия, нарушения на ЭКГ (удлинение интервала QT)

Практические стратегии минимизации

  • Для гормональных: Регулярный мониторинг уровня ЛГ, ФСГ, эстрадиола; признаки передозировки (гиперэстрогения, маточные кровотечения) требуют коррекции терапии
  • Для всех: Немедленно обратиться к врачу при симптомах: желтуха, сильная слабость, боли в правом подреберье, аритмии, отеки

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные противопоказания: Тяжелая печеночная недостаточность, одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A4, беременность и лактация
  • Относительные противопоказания: Удлинение интервала QT, эпилепсия, тяжелая почечная недостаточность
  • Особые группы: Дети — не изучено; пожилые — с осторожностью из-за риска аритмий
  • Лекарственные взаимодействия: Повышенный риск аритмий при совместном применении с препаратами, удлиняющими QT (антиаритмики, антипсихотики); снижение эффективности при индукторах CYP3A4

Аналоги и сопоставимые препараты

Препарат Механизм действия Частота введения Эффективность Профиль безопасности Стоимость и доступность
Фезолетант (антагонист NK3R) Селективный антагонист NK3R Ежедневно Снижение частоты приливов на 50–70% по данным исследований Относительно безопасен, но требует контроля печени Высокая; доступен в США и ЕС, в РФ — ограничен
Гормональная заместительная терапия (эстрадиол + прогестин) Прямая замена гормонов Ежедневно Высокая эффективность (до 80–90%) Повышенный риск тромбозов, рака молочной железы Средняя; широко доступна
Пароксетин (СИОЗС) Модуляция серотонинергической системы Ежедневно Умеренная эффективность (30–50%) Сонливость, снижение либидо Низкая; доступен без рецепта в некоторых формах
ГнРГ-аналоги (в исследовательских целях) Пульсирующий агонизм ГнРГ Через насос каждые 90–120 мин Высокая при гипогонадотропном гипогонадизме Высокий риск овариальной гиперстимуляции Очень высокая; используется только в специализированных центрах

Питание и образ жизни на фоне препарата

  • Для гормональных: Рекомендуется мониторинг гормонального фона каждые 3–6 месяцев; избегание эндокринных дисрапторов (бисфенол А, фталаты)
  • Универсальное: Важна достаточная гидратация, регулярный сон (7–8 часов), управление стрессом (йога, медитации), умеренная физическая активность

Сохранение результата после отмены

После отмены антагонистов NK3R (например, фезолетанта) приливы могут возвращаться в течение нескольких недель. Данные исследований показывают, что у 60–70% женщин симптомы возвращаются в течение 3 месяцев.

Стратегии поддержания результата:

  • Постепенная отмена не доказала эффективности
  • Переход на немедикаментозные методы: когнитивно-поведенческая терапия, фитотерапия (изофлавоны), нормализация веса
  • Закрепление привычек: прохладная спальня, легкая одежда, отказ от алкоголя и острых блюд

Пожизненный прием не требуется, но возможен при стойкой симптоматике и отсутствии противопоказаний.

Мифы и заблуждения

  • Миф: «Neurokinin B помогает худеть»
    Опровержение: Прямых данных о влиянии NKB на массу тела нет. Хотя он участвует в регуляции метаболизма через гипоталамус, клинические исследования не подтверждают его эффективность для похудения.
  • Миф: «Можно принимать NKB для повышения тестостерона без рисков»
    Опровержение: Препараты NKB недоступны и не одобрены. Самовольное применение пептидов, приобретенных в интернете, несет риски токсичности, инфекций и неэффективности.
  • Миф: «Антагонисты NK3R — это безопасная альтернатива гормонам для всех»
    Опровержение: Хотя они не являются гормонами, требуют контроля функции печени и ЭКГ. Не подходят при тяжелых сопутствующих заболеваниях.
  • Миф: «NKB стимулирует рост мышц»
    Опровержение: Никаких данных о прямом анаболическом действии NKB нет. Его влияние на гормоны косвенное и не связано с мышечной гипертрофией.

Длительное применение: безопасно ли годы?

Данные долгосрочных исследований (более 2 лет) по антагонистам NK3R ограничены. В клинических испытаниях фезолетанта наблюдалось стабильное профилактическое действие и приемлемый профиль безопасности.

Рекомендации по мониторингу:

  • Анализы: АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза, билирубин, ЛГ, ФСГ, эстрадиол
  • Инструментальные: ЭКГ (раз в 6–12 месяцев)
  • Периодичность: Контроль печени — каждые 3 месяца в первый год, затем каждые 6 месяцев
  • Признаки для коррекции: Повышение трансаминаз более чем в 3 раза, симптомы гепатита, аритмии, выраженная артериальная гипертензия

Заключение

Neurokinin B — важный нейропептид класса тахикининов, играющий ключевую роль в регуляции репродуктивной функции через систему KNDy-нейронов и рецептор NK3R. Сам пептид не используется в терапии, но стал основой для разработки антагонистов NK3R, таких как фезолетант, одобренных для лечения приливов при менопаузе.

Эти препараты занимают промежуточное положение в терапевтической лестнице между гормональной заместительной терапией и немедикаментозными методами. Они подходят пациенткам, которым противопоказана ГЗТ, но требуют регулярного врачебного контроля.

Перспективы развития класса включают изучение агонистов NKB для лечения гипогонадотропного гипогонадизма и других форм бесплодия, однако такие разработки находятся на ранних стадиях. Важно подчеркивать, что любое применение пептидов, основанных на NKB, должно осуществляться только под контролем врача и в рамках одобренных показаний.