Идентификация и происхождение
- Международное непатентованное название (МНН): Кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP)
- Торговые названия (все зарегистрированные в РФ и ЕС): На текущий момент пептид CGRP как таковой не используется в клинической практике в виде препарата. Однако зарегистрированы моноклональные антитела, направленные против CGRP или его рецептора: эренумаб (Aimovig®), фредонумаб (Emgality®), галканезумаб (Ajovy®), эптинозумаб (Vyepti®) — в ЕС и США. В РФ одобрены эренумаб и галканезумаб.
- Класс пептидов: Нейропептид, вазоактивный пептид, медиатор боли и воспаления
- Аминокислотная последовательность (если применимо) или тип модификации: CGRP — это 37-аминокислотный пептид. Альфа-форма (альфа-CGRP) имеет последовательность: VAL-SER-ALA-GLY-THR-PHE-THR-THR-ASN-SER-PHE-VAL-GLN-ASN-LEU-PHE-VAL-HIS-LEU-ASP-THR-THR-ARG-GLN-ALA-VAL-VAL-GLN-ASN-LYS-NH2. Гамма-форма (бета-CGRP) отличается в нескольких позициях. Пептид стабилизирован дисульфидным мостиком между цистеинами в положениях 2 и 7 и амидирован на C-конце.
- Молекулярная масса: Около 3800–3900 Да (в зависимости от формы)
- Регистрационные номера: CAS: 108019-72-7 (альфа-CGRP); INN: calcitonin gene-related peptide
- Эндогенный источник в организме: Синтезируется в нейронах чувствительных ганглиев, тригеминальной системе, спинномозговых ганглиях, а также в эндотелиальных клетках сосудов и миокарде
- Ген, кодирующий природный пептид или его предшественник: CALCA (кальцитонин/CGRP-предшественник) для альфа-CGRP; CALCB — для бета-CGRP
История открытия и разработки
Кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP) был впервые описан в 1982 году в ходе исследований гена кальцитонина. Учёные обнаружили, что один и тот же ген может кодировать два различных пептида — кальцитонин и CGRP — за счёт альтернативного сплайсинга. Это открытие стало важным этапом в понимании сложности регуляции пептидной экспрессии.
В 1980–1990-х годах было установлено, что CGRP — один из самых мощных известных вазодилататоров, способный расширять сосуды мозга и кожи. Его высокая концентрация в тригеминальной системе привлекла внимание неврологов, особенно в контексте мигрени. В 2000-х годах клинические исследования подтвердили, что уровень CGRP повышается во время приступов мигрени, а блокада его действия уменьшает частоту и тяжесть приступов.
Разработка антител против CGRP и его рецептора стала следующим этапом. Первое антитело — эренумаб (антагонист рецептора CGRP) — было одобрено FDA в 2018 году, что открыло новую эру в профилактике мигрени.
Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами
Клинические испытания антител против CGRP (эренумаб, галканезумаб, фредонумаб, эптинозумаб) проводились в рамках крупных многоцентровых исследований (например, STRIVE, EVOLVE, PROMISE). Результаты показали значительное снижение частоты мигренозных дней по сравнению с плацебо.
- FDA (США): Эренумаб одобрен в 2018 году, галканезумаб и фредонумаб — в 2018–2019 гг., эптинозумаб — в 2020 году.
- EMA (ЕС): Все четыре препарата зарегистрированы для профилактики мигрени у взрослых.
- Минздрав РФ: Эренумаб и галканезумаб включены в перечень ЖНВЛП и зарегистрированы для профилактики эпизодической и хронической мигрени.
Производители: Novartis (эренумаб), Eli Lilly (галканезумаб, эптинозумаб), AbbVie (фредонумаб).
Механизм действия
CGRP — это нейропептид, выделяемый при активации сенсорных нейронов. Он связывается с рецептором CGRP (CGRPR), который представляет собой комплексный рецептор, включающий субъединицу RAMP1 и компонент CLR (calcitonin receptor-like receptor). Активация этого рецептора запускает сигнальный каскад через G-протеин Gs, что приводит к повышению уровня цАМФ и активации PKA.
Физиологические эффекты включают:
- Вазодилатацию (особенно в церебральных сосудах)
- Модуляцию болевой чувствительности
- Участие в нейровоспалении
- Регуляцию моторики ЖКТ и секреции
В контексте мигрени: при активации тригеминальной системы CGRP высвобождается, вызывая расширение сосудов, воспаление периартериальных тканей и передачу болевых импульсов в ЦНС. Блокада CGRP или его рецептора моноклональными антителами предотвращает эти процессы.
Сам пептид CGRP является агонистом своего рецептора. Препараты, используемые в терапии, — это антагонисты (антитела), направленные против лиганда (CGRP) или его рецептора.
Клинические показания
Основные
- Профилактика эпизодической и хронической мигрени у взрослых (одобрено FDA, EMA, Минздравом РФ)
Исследуемые (офф-лейбл)
- Кластерная головная боль (по данным ряда исследований, наблюдается снижение частоты приступов)
- Хроническая боль при остеоартрите (предварительные данные указывают на возможную роль CGRP в периферической сенситизации)
- Артериальная гипертензия (в экспериментальных моделях CGRP обладает гипотензивным эффектом, но клиническое применение не разработано)
- Ишемическая болезнь сердца (CGRP улучшает коронарный кровоток, однако терапевтическое использование ограничено из-за системного действия)
Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат
Сценарий 1: Хроническая мигрень, не поддающаяся традиционной терапии
Пациент страдает от 15 и более дней головной боли в месяц, из которых 10 — с мигренозной аурой. Пробовал бета-блокаторы, антидепрессанты, противосудорожные — эффект незначительный, побочные эффекты ограничивают приём. Выбор антител против CGRP обусловлен высокой специфичностью действия и хорошим профилем безопасности. Эффект — снижение частоты приступов на 50% и более — наступает через 1–3 месяца. Пациент отмечает улучшение качества жизни, возможность работать и планировать активности.
Сценарий 2: Эпизодическая мигрень с высокой частотой приступов
Пациентка 32 лет имеет 6–8 приступов в месяц, каждый длится до 2 суток. Семейные обязанности и работа делают приступы критичными. Ранее использовала триптаны, но с каждым годом эффективность снижалась. Антитела против CGRP выбраны как профилактическое средство с минимальным влиянием на ЖКТ и отсутствием зависимости. Реалистичное ожидание — снижение до 2–3 приступов в месяц. Эффект развивается постепенно, в течение 8–12 недель.
Сценарий 3: Кластерная головная боль (исследуемое применение)
Пациент с эпизодическим кластером, не переносящий верапамил из-за брадикардии. По рекомендации невролога начинает галканезумаб. Хотя препарат не зарегистрирован для этой цели, данные исследований показывают уменьшение числа приступов. Эффект оценивается через 4–6 недель. Подчёркивается необходимость наблюдения у специалиста и отслеживания потенциальных рисков.
Важно: Все решения о применении антител против CGRP должны приниматься врачом-неврологом. Самостоятельное использование недопустимо. Не существует «пептидного препарата CGRP» в виде добавки или стимулятора — это миф. Клинически используются только антитела, блокирующие путь CGRP.
Схемы дозирования
| Показание | Начальная доза | Поддерживающая доза | Максимальная доза | Кратность введения | Особенности титрования |
|---|---|---|---|---|---|
| Профилактика мигрени (эренумаб) | 70 мг | 70 мг | 140 мг | 1 раз в месяц | При недостаточном ответе через 3 месяца возможно увеличение до 140 мг |
| Профилактика мигрени (галканезумаб) | 240 мг (в 2 инъекции) | 120 мг | 120 мг | 1 раз в месяц (после загрузки) | Первая доза — 240 мг, далее — 120 мг ежемесячно |
| Профилактика мигрени (фредонумаб) | 225 мг | 225 мг | 225 мг | 1 раз в месяц | Без титрования |
| Профилактика мигрени (эптинозумаб) | 100 мг | 100 мг | 100 мг | 1 раз в 3 месяца (в/в инфузия) | Стабильная доза, не требует коррекции |
Особенности:
— У пожилых пациентов (старше 65 лет) коррекция дозы, как правило, не требуется.
— При лёгкой и умеренной почечной или печеночной недостаточности дозу не изменяют. Данные о тяжёлой недостаточности ограничены.
— У женщин и мужчин различий в фармакокинетике не выявлено. У беременных применение не изучено.
Побочные эффекты
- Очень часто (>10%): Боль в инъекционной области (особенно при подкожном введении)
- Часто (1–10%): Запор, головная боль (не мигренозная), усталость
- Нечасто (0.1–1%): Гиперчувствительность, артралгия, мышечные спазмы
- Редко (<0.1%): Отёк лица, анафилактоидные реакции, повышение АД (редко, но наблюдается при эренумабе)
Практические стратегии минимизации
- Для ЖКТ-пептидов: CGRP-антитела не влияют напрямую на моторику, но запор — частый побочный эффект. Рекомендуются достаточное потребление клетчатки, вода, физическая активность. При необходимости — слабительные (лактулоза, макрогол).
- Для гормональных: CGRP не является гормоном, но мониторинг АД рекомендован при длительном применении, особенно у пациентов с артериальной гипертензией.
- Для всех: Немедленно обратиться к врачу при признаках аллергической реакции (зуд, крапивница, отёк Квинке), сильной головной боли, необычной слабости или нарушениях сердечного ритма.
Противопоказания и предостережения
- Абсолютные противопоказания: Гиперчувствительность к компонентам препарата
- Относительные противопоказания: Тяжёлая сердечно-сосудистая патология (особенно при наличии нестабильной АГ), период беременности и лактации (отсутствие данных)
- Особые группы: Дети — не изучено; пожилые — применять с осторожностью, с учётом сопутствующих заболеваний
- Лекарственные взаимодействия: Клинически значимых взаимодействий с другими препаратами не выявлено. CGRP-антитела не метаболизируются CYP450, поэтому риск взаимодействий минимален.
Аналоги и сопоставимые препараты
| Препарат | Механизм действия | Частота введения | Эффективность | Профиль безопасности | Стоимость и доступность |
|---|---|---|---|---|---|
| Эренумаб (Aimovig®) | Антагонист рецептора CGRP | 1 раз в месяц (п/к) | Снижение мигренозных дней на 3–4 в месяц (по сравнению с плацебо) | Высокий; запор — наиболее частый побочный эффект | Высокая стоимость; входит в ЖНВЛП в РФ |
| Галканезумаб (Ajovy®) | Антитело против лиганда CGRP | 1 раз в месяц или 1 раз в 3 месяца | Сопоставимо с эренумабом | Хороший; меньше случаев запора | Сопоставимо с эренумабом |
| Фредонумаб (Emgality®) | Антитело против лиганда CGRP | 1 раз в месяц | Немного выше эффективность при кластерной головной боли | Хороший; редкие инъекционные реакции | Доступен в РФ и ЕС |
| Эптинозумаб (Vyepti®) | Антитело против лиганда CGRP | 1 раз в 3 месяца (в/в) | Быстрое начало действия (в течение 1 недели) | Низкий риск инъекционных реакций | Ограниченная доступность в РФ |
Питание и образ жизни на фоне препарата
- Для метаболических: CGRP-антитела не влияют на метаболизм, но пациентам с мигренью рекомендуют избегать триггеров: кофеин, алкоголь, нитраты, пропущенные приёмы пищи.
- Для анаболических: Не применимо.
- Для гормональных: Не требуется мониторинг гормонов, но пациентам с сопутствующими эндокринными заболеваниями (например, гипотиреоз) важно продолжать наблюдение у эндокринолога.
- Универсальное: Важна регулярность сна, управление стрессом (например, через когнитивно-поведенческую терапию), достаточная гидратация. Физическая активность умеренной интенсивности может снижать частоту приступов.
Сохранение результата после отмены
При отмене CGRP-антител уровень свободного CGRP постепенно возвращается к исходному. Исследования показывают, что через 3–6 месяцев после прекращения терапии частота приступов мигрени возвращается к базовому уровню.
Стратегии поддержания результата:
- Плавное продолжение терапии при эффективности
- Постепенное наблюдение после отмены с возможностью повторного введения при рецидиве
- Формирование устойчивых привычек: режим сна, стресс-менеджмент, избегание триггеров
При тяжёлой хронической мигрени, как правило, требуется пожизненное или длительное поддерживающее лечение. Прерывание терапии без замещения другими методами часто приводит к возврату симптомов.
Мифы и заблуждения
- «CGRP — это пептид для похудения, как семаглютид»
Опровержение: CGRP не влияет на аппетит или метаболизм. В отличие от инкретиномиметиков, он не замедляет опорожнение желудка и не снижает массу тела. Некоторые антитела даже ассоциированы с небольшим набором веса. - «Можно использовать CGRP как стимулятор кровообращения»
Опровержение: Хотя CGRP — мощный вазодилататор, его экзогенное применение не одобрено и связано с риском гипотонии, тахикардии и отека. В клинике используются только блокаторы, а не сам пептид. - «Антитела против CGRP безопасны без контроля врача»
Опровержение: Препараты требуют назначения и наблюдения. Возможны редкие, но серьёзные побочные эффекты. Самолечение недопустимо. - «Эти препараты лечат все виды головной боли»
Опровержение: Эффективность доказана только при мигрени и частично при кластерной головной боли. При ТГН, вторичных головных болях или напряжении эффект отсутствует.
Длительное применение: безопасно ли годы?
Данные долгосерийных исследований (до 5 лет наблюдения) указывают на стабильный профиль безопасности антител против CGRP. Накопления токсичности, иммуногенности или серьёзных органоспецифических повреждений не выявлено.
Рекомендации по мониторингу:
- Анализы: Общий анализ крови, биохимия (печень, почки), АД — раз в 6–12 месяцев
- Инструментальные методы: ЭКГ при наличии сердечно-сосудистых заболеваний
- Периодичность: Первичный контроль через 3 месяца, далее — ежегодно при стабильном состоянии
Признаки, требующие коррекции: стойкий запор с осложнениями, повышение АД, признаки аллергии, ухудшение неврологической симптоматики.
Заключение
Кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP) — ключевой медиатор в патофизиологии мигрени. Хотя сам пептид не используется как терапевтический агент, разработка антител, направленных против CGRP или его рецептора, стала прорывом в профилактике мигрени. Эти препараты занимают высокое место в терапевтической лестнице при хронической и частой эпизодической мигрени, особенно у пациентов, не отвечающих на традиционные методы.
Класс антител против CGRP продолжает развиваться: изучаются новые формы введения, комбинации, а также потенциальные применения в других болевых синдромах. Однако важно помнить, что это не «универсальное лекарство», а специфическая терапия, требующая назначения и наблюдения врача. Будущее направление — персонализация терапии на основе биомаркеров и генетических профилей.