Пробиотики

Akkermansia muciniphila CIP 107961

Идентификация и таксономия

  • Полное научное название: Akkermansia muciniphila CIP 107961
  • Коллекционные номера: CIP 107961 (Collection de l’Institut Pasteur), также доступен как ATCC BAA-835, DSM 22959
  • Класс бактерий: Грамотрицательная, строгий анаэроб
  • Генетические маркеры: Ген Amuc_1100 — кодирует белок, связанный с укреплением кишечного барьера и модуляцией иммунного ответа; отсутствие генов, ассоциированных с вирулентностью (например, токсинов, инвазивных островков)
  • Природный источник обитания: Естественный обитатель слизистого слоя толстого кишечника человека и других млекопитающих
  • Синонимы и устаревшие названия: На данный момент синонимов не описано; штамм не проходил ре-классификацию
  • Статус безопасности: Обладает статусом QPS (Qualified Presumption of Safety) по оценке Европейского агентства по безопасности пищевых продуктов (EFSA); GRAS-статус находится на стадии рассмотрения; в России не включен в перечень разрешённых пробиотиков Минздрава РФ — реализуется как компонент БАДов или в рамках исследований

История открытия и исследований

Akkermansia muciniphila был впервые выделен в 2004 году группой микробиологов под руководством профессора Виллема де Воса (W.M. de Vos) из Утрехтского университета (Нидерланды). Штамм CIP 107961 был изолирован из фекалий здорового человека и депонирован в коллекции CIP. Название вида дано в честь голландского микробиолога Адриана Аккерманса, внесшего вклад в изучение кишечной микробиоты.

Первоначально бактерия привлекла внимание как редкий представитель, способный использовать слизь (муцин) в качестве единственного источника углерода и азота. В последующие годы исследования показали её тесную связь с метаболическим здоровьем: высокий уровень A. muciniphila ассоциирован с нормальным весом, чувствительностью к инсулину и низким уровнем системного воспаления.

Ключевые клинические исследования включают рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 2019 года (Plovier et al., Nature Medicine), в котором умеренно ожиревшие метаболически нездоровые добровольцы получали лиофилизированную A. muciniphila CIP 107961 в течение 3 месяцев. Было показано улучшение инсулинорезистентности, снижение маркеров воспаления и триглицеридов, а также небольшое снижение массы тела.

Штамм защищён патентами, в частности, EP2790718B1, описывающим использование A. muciniphila в профилактике и лечении метаболических расстройств. Оригинальный производитель — бельгийская компания Azacis (ранее Pendulum Therapeutics и A-Mansia Biotech), разрабатывающая препараты на основе этого штамма.

Механизм действия

Akkermansia muciniphila CIP 107961 действует через несколько ключевых механизмов, отличающих его от классических пробиотиков:

  • Разложение и стимуляция регенерации слизистого слоя: Бактерия метаболизирует муцин — основной компонент слизи кишечника. Это стимулирует эпителиальные клетки к увеличению продукции слизи, что приводит к утолщению и улучшению барьерной функции слизистой оболочки.
  • Укрепление кишечного барьера: Белок Amuc_1100, находящийся в наружной мембране бактерии, активирует сигнальные пути (включая TLR2), способствующие сохранению целостности плотных контактов (tight junctions) между энтероцитами, снижая проницаемость кишечника (синдром дырявого кишечника).
  • Модуляция иммунной системы: Штамм способствует сдвигу в сторону противовоспалительного иммунного ответа: увеличивает уровень IL-10, снижает экспрессию провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6). Также участвует в регуляции T-регуляторных клеток.
  • Выработка метаболитов: Продуктами ферментации являются ацетат и пропионат — короткоцепочные жирные кислоты (SCFA), обладающие противовоспалительным действием, улучшающие чувствительность к инсулину и служащие питанием для колоноцитов.
  • Конкурентное исключение патогенов: Улучшая структуру слизистого слоя и барьерную функцию, A. muciniphila затрудняет колонизацию патогенными и условно-патогенными микроорганизмами.

Клинические показания

Основные

  • Метаболический синдром (инсулинорезистентность, ожирение, дислипидемия)
  • Состояния с повышенной проницаемостью кишечного барьера (в составе комплексной терапии)
  • Хроническое низкоградиентное воспаление

На сегодняшний день A. muciniphila CIP 107961 не одобрен как лекарственный препарат в большинстве стран, но используется в составе БАДов и исследовательских форм.

Исследуемые (офф-лейбл)

  • Сахарный диабет 2 типа
  • Неспецифический язвенный колит и болезнь Крона (в фазе ремиссии)
  • Нескелетная жировая болезнь печени (НАЖБП)
  • Аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит)
  • Старение и нейродегенеративные процессы (через кишечник-мозг-ось)
  • Онкологические заболевания (в комбинации с иммунотерапией — предварительные данные)

Практическое применение: сценарии использования

Сценарий 1: Метаболические нарушения у пациента с ожирением
Пациент 45 лет с ИМТ 32, умеренной инсулинорезистентностью и высоким уровнем С-реактивного белка. Несмотря на диету и физическую активность, прогресс в снижении веса минимальный. В протокол включают A. muciniphila CIP 107961 как компонент, направленный на улучшение чувствительности к инсулину и снижение воспаления. Выбор штамма обусловлен доказанной эффективностью в РКИ. Ожидается накопительный эффект: первые изменения — через 4–6 недель. Пробиотик не заменяет основное лечение, но может усиливать результат диетотерапии.

Сценарий 2: Хроническая усталость и повышенная чувствительность к инфекциям
Пациентка 38 лет с хроническим стрессом, частыми ОРВИ, жалобами на вздутие и нестабильный стул. Анализ микробиоты показал низкий уровень Akkermansia. Назначение штамма направлено на восстановление барьерной функции кишечника и модуляцию иммунитета. Реалистичное ожидание — постепенное улучшение общего самочувствия, снижение частоты инфекций через 2–3 месяца. Важно подчеркнуть, что пробиотик — часть комплексного подхода, включающего сон, питание и снижение стресса.

Сценарий 3: Поддержка после курса антибиотиков
Пациент перенёс длительную антибиотикотерапию, после которой сохраняется дискомфорт в животе, ухудшение настроения. A. muciniphila может быть выбран для восстановления слизистого барьера, разрушенного антибиотиками. Однако важно учитывать, что штамм чувствителен к антибиотикам, поэтому приём начинают спустя 2–4 недели после окончания терапии. Эффект накопительный, ожидать быстрого улучшения не стоит.

Схемы дозирования и формы выпуска

Форма выпуска Концентрация (КОЕ/г или мл) Рекомендуемая доза Длительность курса Условия хранения
Капсулы (лиофилизированные) 109 – 1010 КОЕ 1 капсула в день 8–12 недель (в исследованиях) Холодильник (2–8 °C), защита от влаги
Порошок (для разведения) 1010 КОЕ/пакетик 1 пакетик в день 12 недель Холодильник, герметичная упаковка
Жидкая форма (экспериментальные препараты) 109 – 1010 КОЕ/мл 1 мл в день В исследовательских условиях Только при -80 °C, нестабильна при комнатной температуре

Особенности приёма:
— Приём рекомендуется во время или сразу после еды (для снижения воздействия желудочного сока).
— Для взрослых — стандартная доза. Данные по применению у детей ограничены, не рекомендуется детям до 12 лет без наблюдения врача.
— Совместимость с антибиотиками: приём с интервалом не менее 2–3 часов. Предпочтительнее начинать приём после окончания курса антибиотиков.

Побочные эффекты и реакция Герксхаймера

В клинических исследованиях A. muciniphila CIP 107961 показал хороший профиль безопасности. Однако у некоторых пациентов в первые 1–2 недели могут наблюдаться:

  • Лёгкое вздутие живота
  • Учащение стула или временные изменения консистенции
  • Ощущение дискомфорта в кишечнике

Эти симптомы, как правило, проходят самостоятельно и рассматриваются как часть адаптации микробиоты. Реакция, напоминающая реакцию Герксхаймера (усиление воспаления при массовой гибели микроорганизмов), теоретически возможна, но не описана в публикациях для этого штамма.

Практические стратегии минимизации

  • Титрование дозы: Начинать с 1/2 дозы в течение первой недели, затем перейти на полную.
  • При усилении симптомов: Снизить дозу или временно прервать приём на 3–5 дней, затем возобновить с меньшей дозы.
  • Когда прекратить приём: При появлении выраженного болевого синдрома, диарее более 3 дней, признаках аллергии (зуд, сыпь) или клинических проявлениях СИБР (сильное газообразование, боль после приёма пищи).

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные:
    • Синдром короткой кишки
    • Острый панкреатит
    • Тяжёлый иммунодефицит (включая ВИЧ с низким CD4, после трансплантации)
    • Сепсис или системные инфекции неясной этиологии
  • Относительные:
    • СИБР (малая кишечная бактериальная перерост)
    • Острые обострения воспалительных заболеваний кишечника
  • Особые группы:
    • Беременность и лактация: Данные ограниченны, применение возможно только под наблюдением врача.
    • Дети до 3 лет: Не рекомендуется. Данные по безопасности отсутствуют.

Аналоги и синергисты

Штамм/пробиотик Зона действия Устойчивость к желудочному соку/желчи Доказательная база (РКИ) Возможность совместного приёма
Akkermansia muciniphila CIP 107961 Слизистый слой толстого кишечника Низкая (анаэроб, чувствителен к кислороду и кислоте) Около 10 РКИ (включая фазу II) Высокая — компонент синбиотиков
Faecalibacterium prausnitzii Просвет толстого кишечника Очень низкая (экстремальный анаэроб) Ограниченная (в основном предклинические) Да, в синбиотических формулах
Lactobacillus rhamnosus GG Тонкий кишечник, просвет толстого Высокая Более 1000 РКИ Да, синергия в поддержке барьера
Saccharomyces boulardii Вся ЖКТ Высокая (дрожжи устойчивы) Более 200 РКИ Да, особенно при диарее

Наиболее перспективные синергисты — пребиотики (инулин, ФОС) и другие барьер-ориентированные штаммы, такие как Bifidobacterium longum и Lactobacillus plantarum. Совместный приём в составе синбиотиков может усиливать эффект.

Питание и пребиотики на фоне приёма

Для поддержки колонизации и активности A. muciniphila важна диета, богатая:

  • Полифенолами: Ягоды (черника, ежевика), зелёный чай, какао, красное вино (умеренно)
  • Пищевыми волокнами: Иннулин (топинамбур, цикорий), фруктоолигосахариды (ФОС), резистентный крахмал (холодный картофель, бобовые, зелёный банан)

Рекомендуется ограничить:

  • Сахар и рафинированные углеводы
  • Ультраобработанные продукты
  • Трансжиры и избыток насыщенных жиров

Ферментированные продукты (кефир, квашеная капуста, мисо) могут служить дополнением, но не заменяют приём штамма, так как не содержат A. muciniphila в терапевтических количествах.

Выращивание в домашних условиях

Выращивание Akkermansia muciniphila CIP 107961 в домашних условиях не представляется возможным по следующим причинам:

  • Требуется строго анаэробная среда (без следов кислорода)
  • Необходимы специализированные питательные среды с муцином или синтетическими аналогами
  • Высокие требования к стерильности и контролю температуры (37 °C)
  • Отсутствие доступа к чистой маточной культуре

Предупреждение: Попытки домашнего культивирования могут привести к контаминации патогенными или условно-патогенными микроорганизмами. Невозможно гарантировать концентрацию КОЕ или чистоту культуры. Для терапевтического применения рекомендуются только сертифицированные препараты с контролируемым составом.

Сохранение эффекта после отмены

A. muciniphila CIP 107961 является транзиторным штаммом — он не колонизирует кишечник надолго после прекращения приёма. Исследования показывают, что уровень бактерии в фекалиях снижается до исходного уровня в течение 4–8 недель после окончания курса.

Однако некоторые метаболические и иммунные изменения (улучшение инсулинорезистентности, снижение воспаления) могут сохраняться дольше, что указывает на возможность обучения иммунной системы или долгосрочной модуляции микробиоты.

Стратегии закрепления эффекта:

  • Периодический приём (например, 8 недель 2–3 раза в год)
  • Длительные курсы (в исследовательских протоколах — до 12 месяцев)
  • Изменение образа жизни: питание, физическая активность, снижение стресса

При хронических состояниях (ожирение, НАЖБП) может потребоваться постоянный или циклический приём в составе поддерживающей терапии.

Долгосрочная безопасность

Данные о применении A. muciniphila CIP 107961 в течение более чем одного года ограничены. В краткосрочных и среднесрочных исследованиях (до 12 месяцев) серьёзных нежелательных событий не выявлено.

Геном штамма не содержит мобильных генетических элементов, ассоциированных с устойчивостью к антибиотикам, что снижает риск горизонтального переноса. Однако, как и для любых живых микроорганизмов, рекомендуется мониторинг при длительном применении у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Необходимы дополнительные исследования для оценки безопасности при многолетнем приёме, особенно в контексте влияния на иммунную толерантность и микробиом-хост взаимодействия.

Заключение

Akkermansia muciniphila CIP 107961 представляет собой перспективный представитель «пробиотиков следующего поколения», ориентированных не на подавление патогенов, а на восстановление гомеостаза кишечного барьера и метаболического здоровья. В отличие от классических пробиотиков, его действие сфокусировано на взаимодействии с хозяином через иммунную и эпителиальную сигнализацию, а не на продуцировании молочной кислоты.

Штамм активно изучается в контексте метаболических, воспалительных и возрастных заболеваний. Хотя он ещё не входит в стандартные протоколы лечения, его всё чаще рассматривают как компонент персонализированной терапии. Будущие исследования могут привести к появлению живых биотерапевтических препаратов на его основе.

Для пациентов важно понимать: пробиотики, включая A. muciniphila, — это не волшебная таблетка. Их эффективность зависит от исходного состояния микробиоты, образа жизни и сопутствующих заболеваний. Прежде чем начать приём, рекомендуется обсудить целесообразность с врачом, особенно при хронических или иммунных нарушениях.