ACE-031

Идентификация и происхождение

• Международное непатентованное название (МНН): ACE-031
• Торговые названия: Не зарегистрирован в Российской Федерации и Европейском союзе под торговыми наименованиями
• Класс пептидов: Миостатин-ингибитор
• Аминокислотная последовательность или тип модификации: Химерный рекомбинантный белок, состоящий из эктодомена рецептора активина IIB (ActRIIB), слитого с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1). Не является коротким пептидом, а представляет собой слитый белок (fusion protein)
• Молекулярная масса: Около 110–120 кДа (в зависимости от гликозилирования)
• Регистрационные номера: CAS не присвоен для ACE-031 в открытых базах; INN не присвоен
• Эндогенный источник в организме: Природный аналог — мембраносвязанный рецептор ActRIIB, экспрессируемый на поверхности мышечных клеток, а также в костной и сосудистой ткани
• Ген, кодирующий природный пептид или его предшественник: ACVR2B (кодирует ActRIIB)

История открытия и разработки

ACE-031 был разработан компанией Acceleron Pharma в рамках исследований по модуляции сигнального пути TGF-β (трансформирующего ростового фактора бета), в частности — подавления действия миостатина и других лигандов, таких как активин А и GDF-11. Эти молекулы регулируют рост и дифференцировку скелетных мышц, подавляя их пролиферацию и гипертрофию.

Препарат был создан как растворимая форма ActRIIB, способная связывать миостатин и активины в кровотоке, тем самым блокируя их взаимодействие с клеточными рецепторами. Это приводит к снятию ингибирующего влияния на мышечную массу. Первоначально ACE-031 рассматривался как терапевтический кандидат для заболеваний, сопровождающихся мышечной атрофией, включая миодистрофию Дюшенна и саркопению у пожилых.

Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами

Разработка ACE-031 прошла доклинические и ранние клинические исследования (фаза I/II), включая испытания у пациентов с миодистрофией Дюшенна и у здоровых добровольцев. Результаты показали значительное увеличение мышечной массы, но не продемонстрировали достаточного функционального улучшения (например, роста силы или выносливости).

В ходе исследований выявилось серьёзное нежелательное побочное действие — повышение риска кровотечений, связанное с подавлением сигнализации через активин, который участвует в регуляции тромбоцитопоэза и ангиогенеза. Это привело к увеличению частоты носовых кровотечений и изменениям в плотности костной ткани.

В 2013–2014 годах компания Acceleron Pharma прекратила дальнейшее развитие ACE-031. Препарат не был одобрен ни FDA, ни EMA, ни Минздравом РФ. На сегодняшний день он не находится в стадии активной клинической разработки.

Механизм действия

ACE-031 действует как связывающий белок-ловушка (ligand trap) для миостатина, активина А, активина В и GDF-11 — лигандов семейства TGF-β, которые взаимодействуют с рецептором ActRIIB на поверхности миоцитов. Связывание этих лигандов препятствует их активации сигнального каскада SMAD2/3, который подавляет пролиферацию и дифференцировку мышечных клеток.

Таким образом, ACE-031 является функциональным антагонистом миостатина и родственных молекул. Это приводит к:

• Увеличению мышечной массы за счёт гипертрофии волокон
• Повышению минеральной плотности костной ткани (в доклинических моделях)
• Снижению жировой массы (вторичный эффект, связанный с ростом мышечной массы)

Однако, поскольку активин участвует в регуляции других систем (включая репродуктивную, гематопоэтическую и сосудистую), блокада его действия может вызывать системные эффекты, выходящие за рамки мышечной ткани.

Клинические показания

Основные

На данный момент ACE-031 не имеет одобренных клинических показаний ни в одном регионе мира. Препарат не прошёл фазу III испытаний и не был включён в клинические рекомендации.

Исследуемые

В ходе ранних исследований оценивалась эффективность ACE-031 при следующих состояниях:

• Миодистрофия Дюшенна — для замедления потери мышечной массы
• Саркопения у пожилых людей — в целях улучшения физической функции
• Атрофия мышц при длительной иммобилизации или онкологических заболеваниях (кахексия)

Хотя наблюдался рост мышечной массы, функциональные улучшения оказались незначительными, а профиль безопасности вызвал серьёзные опасения.

Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат

В настоящее время ACE-031 не используется в клинической практике и не доступен как лекарственный препарат. Тем не менее, в сообществах, интересующихся пептидной терапией, он иногда упоминается в контексте экспериментального повышения мышечной массы.

Сценарии использования (гипотетические)

1. Пациент с прогрессирующей мышечной слабостью:
Пожилой мужчина замечает, что стал чаще спотыкаться, теряет силу в ногах, не может подниматься по лестнице без отдыха. Диагноз — возрастная саркопения. Он ищет препараты, способные увеличить мышечную массу быстрее, чем физические упражнения. ACE-031 может рассматриваться как теоретическая опция, но из-за отсутствия одобрения и риска кровотечений он не рекомендуется. Вместо этого предпочтительны доказанные подходы: оптимизация белкового питания, силовые тренировки, витамин D, при необходимости — коррекция тестостерона под контролем врача.

2. Родители ребёнка с миодистрофией Дюшенна:
Ищут экспериментальные терапии, которые могут замедлить прогрессирование болезни. Узнают об ACE-031 из научных публикаций. Однако клинические испытания не подтвердили его эффективность, а риск носовых кровотечений и других осложнений делает его неприемлемым для длительного применения. В настоящее время одобренные терапии включают глюкокортикоиды, экзон-специфичные антисмысловые олигонуклеотиды и генную терапию.

3. Лицо, интересующееся пептидами для фитнес-целей:
Ищет способы увеличить мышечную массу без интенсивных тренировок. Наталкивается на ACE-031 в онлайн-сообществах. Важно подчеркнуть: препарат не одобрен, не стандартизирован, его использование вне клинических исследований сопряжено с высоким риском. Отсутствие контроля качества, неизвестность долгосрочных последствий и потенциальная токсичность делают его применение крайне небезопасным.

Во всех случаях обязателен контроль врача, а использование незарегистрированных биологических агентов возможно только в рамках этически одобренных исследований.

Схемы дозирования

Показание	Начальная доза	Поддерживающая доза	Максимальная доза	Кратность введения	Особенности титрования
Исследуемое (миодистрофия Дюшенна)	0,5 мг/кг	1,0 мг/кг	3,0 мг/кг	1 раз в 2–4 недели	Постепенное увеличение дозы под контролем безопасности (частота кровотечений, показатели гемостаза)
Исследуемое (саркопения)	1,0 мг/кг	2,0 мг/кг	2,5 мг/кг	1 раз в 3 недели	Оценка функции свёртывания крови до каждой инъекции

Особенности:
– У пожилых пациентов рекомендовалось начинать с нижней границы доз из-за повышенного риска сосудистых осложнений.
– При почечной или печёночной недостаточности коррекция дозы не разрабатывалась, так как препарат не прошёл клиническое внедрение.
– У женщин и мужчин различий в метаболизме не выявлено, однако влияние на репродуктивную систему (через подавление активина) требует особого внимания при потенциальном применении.

Побочные эффекты

• Очень часто: Носовые кровотечения (вплоть до 60% участников в исследованиях)
• Часто: Головные боли, тошнота, усталость, увеличение объёма яичек (у мужчин, вероятно, из-за нарушения регуляции ингибина/активина в яичках)
• Нечасто: Повышение артериального давления, изменения в костной ткани (повышенная плотность, но неясное влияние на риск переломов)
• Редко: Тромбоэмболические события, аномалии менструального цикла, снижение фертильности

Практические стратегии минимизации

• Для гормональных и системных эффектов: Регулярный мониторинг уровня гормонов (ЛГ, ФСГ, тестостерон, ингибин В), оценка функции яичек/яичников при длительном применении. Признаки передозировки — выраженные кровотечения, головокружение, приливы, нарушения цикла — требуют немедленной отмены.
• Для всех: Немедленно обратиться к врачу при появлении кровотечений из дёсен, кровохарканья, гематом без травмы, сильной головной боли или одышки — возможные признаки нарушения гемостаза или тромбоэмболии.

Противопоказания и предостережения

• Абсолютные противопоказания: Склонность к кровотечениям, нарушения свёртываемости крови, активные язвенные процессы ЖКТ, беременность, лактация.
• Относительные противопоказания: Артериальная гипертензия, остеопороз, заболевания печени и почек (из-за отсутствия данных по метаболизму).
• Особые группы: Дети — только в рамках контролируемых исследований; пожилые — повышенный риск сосудистых осложнений; женщины репродуктивного возраста — необходима контрацепция из-за потенциального влияния на овариальную функцию.
• Лекарственные взаимодействия: Повышенный риск кровотечений при одновременном приёме антикоагулянтов (варфарин, НПВС, антиагреганты).

Аналоги и сопоставимые препараты

Препарат	Механизм действия	Частота введения	Эффективность	Профиль безопасности	Стоимость и доступность
ACE-031	Связывает миостатин, активин А/В, GDF-11	1 раз в 2–4 недели	Увеличивает мышечную массу, но не силу	Высокий риск кровотечений, влияние на репродукцию	Недоступен, не коммерциализирован
Bimagrumab (BYM338)	Моноклональное антитело к ActRII	Ежемесячно (в/в)	Умеренное увеличение мышечной массы у пожилых	Лучше переносится, но риск отёков и гипергликемии	Исследуется, не одобрен, высокая стоимость
Follistatin gene therapy	Ингибирует миостатин на уровне экспрессии	Однократно (векторная терапия)	Высокая гипертрофия (в животных моделях)	Неизвестен долгосрочный профиль, риск иммунного ответа	Экспериментально, не доступно
SARM (например, enobosarm)	Селективный модулятор андрогеновых рецепторов	Ежедневно (перорально)	Умеренный рост мышечной массы и силы	Печёночная токсичность, подавление оси ГГС	Частично доступны, не одобрены в РФ/ЕС

Питание и образ жизни на фоне препарата

При гипотетическом применении ACE-031 рекомендации включают:

• Для анаболических эффектов: Потребление белка в количестве 1,6–2,0 г/кг массы тела в сутки, равномерно распределённое по приёмам пищи. Обязательное включение силовых тренировок для стимуляции функциональной гипертрофии — без нагрузки рост мышечной массы может быть несвязан с улучшением силы.
• Для гормональных и сосудистых рисков: Избегание эндокринных дисрапторов (пластик, пестициды), контроль АД, ограничение НПВС и алкоголя.
• Универсальные рекомендации: Достаточная гидратация, сон не менее 7 часов, управление стрессом — важны для поддержания баланса гормонов и иммунной функции.

Сохранение результата после отмены

После прекращения действия ACE-031, как и при прекращении других модуляторов роста мышц, ожидается постепенное возвращение мышечной массы к исходному уровню. Это связано с восстановлением активности миостатина и других ингибиторов роста.

Данные исследований показывают, что прирост мышечной массы не сохраняется долгосрочно без поддержки — как физической активности, так и, возможно, продолжения терапии. Стратегии поддержания включают:

• Плавную отмену (если терапия длительная)
• Переход на доказанные методы: силовые тренировки, оптимизация питания, коррекция дефицитов (витамин D, тестостерон при показаниях)
• Закрепление устойчивых привычек, поскольку эффекты пептидов носят временный характер

Пожизненный приём не рассматривался из-за рисков и отсутствия доказанной пользы в долгосрочной перспективе.

Мифы и заблуждения

• Миф: «ACE-031 позволяет нарастить мышцы без тренировок»
  Опровержение: Исследования показывают, что без физической нагрузки гипертрофия мышц не приводит к увеличению силы. Мышцы могут быть больше, но не функциональнее.
• Миф: «Это безопасная альтернатива стероидам»
  Опровержение: Препарат вызывает серьёзные побочные эффекты, включая кровотечения и нарушения репродуктивной функции. Его безопасность не доказана, а риски могут превышать пользу.
• Миф: «Можно использовать без контроля врача»
  Опровержение: Из-за влияния на свёртывание крови, гормональный фон и сосудистую систему применение без мониторинга крайне опасно. Даже в рамках исследований пациенты находились под строгим контролем.
• Миф: «Препарат одобрен и доступен в клиниках»
  Опровержение: ACE-031 не одобрен ни одним регулятором. Любые предложения о его приобретении относятся к нелегальному рынку, где качество и подлинность не гарантируются.

Длительное применение: безопасно ли годы?

Данные о длительном применении ACE-031 отсутствуют, так как разработка была прекращена на ранних стадиях. Исследования продолжались не более 6 месяцев.

Гипотетически, хроническое подавление сигнализации через активин может привести к:

• Нарушению фертильности
• Повышенному риску сердечно-сосудистых событий
• Изменениям в костной ткани (неоднозначным — возможен как остеосклероз, так и нарушение ремоделирования)

Рекомендации по мониторингу (в условиях исследования):

• Анализы: Общий анализ крови (особенно тромбоциты), коагулограмма, ЛГ, ФСГ, тестостерон (у мужчин), эстрадиол, ингибин В, маркеры костного метаболизма (остеокальцин, CTX)
• Периодичность: Каждые 4–8 недель при активной терапии
• Признаки для отмены: Повторные кровотечения, значительное повышение АД, нарушения менструального цикла, снижение либидо, признаки тромбоза

Заключение

ACE-031 представляет собой экспериментальный миостатин-ингибитор, разработанный для борьбы с мышечной атрофией. Несмотря на доказанный эффект увеличения мышечной массы, его клиническое развитие было прекращено из-за неблагоприятного профиля безопасности — в первую очередь, из-за высокой частоты кровотечений и системных эффектов, связанных с подавлением активина.

В настоящее время препарат не входит в терапевтическую лестницу ни для одного заболевания. Его использование вне исследований не рекомендуется. Перспективы развития класса миостатин-ингибиторов сохраняются, но смещаются в сторону более селективных агентов (например, антител, нацеленных только на миостатин, а не на активины).

Для пациентов и врачей важно понимать: увеличение мышечной массы не всегда означает улучшение функции, а экспериментальные препараты требуют строгого контроля и не должны применяться вне этически одобренных протоколов.