Пробиотики

Clostridium tyrobutyricum

Идентификация и таксономия

  • Полное научное название: Clostridium tyrobutyricum (вид), штаммы включают, например, C. tyrobutyricum MI403, C. tyrobutyricum NRRL B-41009
  • Коллекционные номера: DSM 2631, ATCC 25755, LMG 15639
  • Класс бактерий: Грамположительные, облигатные анаэробы
  • Генетические маркеры: Гены but и buk (кодируют бутираткинетазу и бутираткинетазу), отсутствие генов токсинов, характерных для патогенных клостридий (например, tcdA, tcdB); наличие генов, ответственных за продукцию бутирата и резистентность к кислотности и желчи
  • Природный источник обитания: Естественно встречается в толстом кишечнике человека, особенно у здоровых индивидов; также выделен из силоса, сыров и некоторых ферментированных продуктов
  • Синонимы и устаревшие названия: Ранее классифицировался как Butyricum tyrobutyricum; в некоторых источниках ошибочно ассоциировался с Clostridium butyricum, хотя это разные виды
  • Статус безопасности: Не имеет официального статуса GRAS (FDA, США) или QPS (EFSA, ЕС) в широком смысле, однако отдельные штаммы исследуются в клинических условиях. В РФ не входит в перечень разрешённых пробиотиков Минздрава РФ для массового применения — используется в рамках исследований и экспериментальных препаратов

История открытия и исследований

Clostridium tyrobutyricum был впервые выделен в середине XX века из швейцарских сыров, где его активность связывали с образованием бутирата и газов, вызывающих «бутиратное вздутие» в процессе созревания. Позже бактерия была обнаружена в кишечнике человека, что вызвало интерес к её метаболической роли.

В 2000-х годах началось активное изучение штаммов C. tyrobutyricum как потенциальных пробиотиков. Ключевые исследования проводились в Китае, США и Японии. Например, штамм C. tyrobutyricum MI403 был охарактеризован как продуцент высоких уровней бутирата и потенциальный модулятор воспалительных процессов. В 2010-х годах появились данные о его способности подавлять рост Salmonella и Escherichia coli в моделях in vitro и in vivo.

Патенты на использование штаммов C. tyrobutyricum в лечении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и метаболического синдрома зарегистрированы в Китае и США. Один из ведущих производителей — компания Sinobioway B&C (Beijing), разрабатывающая штамм MI403 как компонент специализированных пробиотических формул.

Механизм действия

Clostridium tyrobutyricum действует через несколько ключевых механизмов:

  • Конкурентное исключение патогенов: Быстро колонизирует нижние отделы кишечника, конкурируя за питательные субстраты и пространство. Его анаэробная природа и способность к образованию спор позволяют ему выживать в неблагоприятных условиях и эффективно селиться в толстом кишечнике.
  • Выработка метаболитов: Основной продукт — бутират (короткоцепочечная жирная кислота, SCFA), который служит основным источником энергии для колоноцитов, укрепляет барьерную функцию кишечника и обладает противовоспалительными свойствами. Также выделяются ацетат и водород, но в меньших количествах.
  • Модуляция иммунитета: Бутират ингибирует активность HDAC (гистондеацетилаз), что приводит к снижению продукции провоспалительных цитокинов (например, TNF-α, IL-6). Через взаимодействие с GPR41/GPR43-рецепторами на иммунных клетках усиливается дифференцировка регуляторных T-клеток (Treg), что способствует толерантности к собственной микрофлоре.
  • Влияние на целостность кишечного барьера: Бутират стимулирует экспрессию белков плотных контактов (tight junctions), таких как окклюдина и ZO-1, уменьшая проницаемость кишечной стенки. Это снижает риск «утечки кишечника» (leaky gut) и системного воспаления.

Клинические показания

Основные

  • Профилактика и коррекция антибиотикоассоциированной диареи (ААД) — особенно в сочетании с другими спорообразующими пробиотиками
  • Поддержка терапии при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), включая язвенный колит, на этапе ремиссии
  • Коррекция дисбиоза, ассоциированного с низким уровнем бутиратпродуцирующих бактерий

Исследуемые

  • Синдром раздражённого кишечника (СРК), особенно с преобладанием запоров (СРК-З)
  • Метаболический синдром и инсулинорезистентность — за счёт улучшения чувствительности к инсулину и снижения системного воспаления
  • Неврологические расстройства (через ось «кишечник–мозг»): предварительные данные на моделях депрессии и аутизма
  • Профилактика колоректального рака — в связи с противоопухолевыми свойствами бутирата

Практическое применение: сценарии использования

Сценарий 1: Диарея после курса антибиотиков
Пациент перенёс пневмонию, прошёл 7-дневный курс амоксициллина и теперь страдает от частого жидкого стула и вздутия. Врач рекомендует спорообразующий пробиотик для восстановления микробиоты. C. tyrobutyricum выбирают за высокую устойчивость к антибиотикам и способность колонизировать толстый кишечник, где формируется основной бутират. Ожидается постепенное улучшение в течение 1–2 недель. Важно подчеркнуть, что пробиотик — вспомогательное средство, а не замена регидратации или терапии при тяжёлой диарее.

Сценарий 2: Язвенный колит в ремиссии
Пациент с УК на поддерживающей терапии месалазином испытывает умеренные симптомы: лёгкая усталость, периодические позывы. В протокол добавляют C. tyrobutyricum как часть комплексной коррекции микробиоты. Выбор обусловлен доказанным влиянием бутирата на воспаление и барьерную функцию. Эффект накопительный — значимые изменения возможны через 4–8 недель. Пробиотик не отменяет основную терапию.

Сценарий 3: Метеоризм и неполное опорожнение кишечника
У пациента с СРК-З — постоянное вздутие, тяжесть, редкий стул. Анализ кала показал дефицит бутиратпродуцирующих бактерий. C. tyrobutyricum включают в схему для стимуляции моторики и улучшения трофики слизистой. Ожидается улучшение через 2–3 недели, при условии сопутствующего увеличения потребления резистентного крахмала. Важно объяснить, что первые дни могут сопровождаться усилением газообразования.

Схемы дозирования и формы выпуска

Форма выпуска Концентрация (КОЕ/г или мл) Рекомендуемая доза Длительность курса Условия хранения
Капсулы с лиофилизированной культурой 1–5 млрд КОЕ/капсула 1 капсула 1–2 раза в день 4–12 недель При +2–8 °C (холодильник), защищать от влаги
Порошок для приёма внутрь 2–10 млрд КОЕ/пакетик 1 пакетик в день 6–8 недель В сухом, прохладном месте (до +25 °C)
Суспензия (экспериментальные формы) 5–20 млрд КОЕ/мл 1 мл 1 раз в день 4–8 недель Только при +4 °C, срок годности до 7 дней

Особенности приёма: Рекомендуется принимать во время или сразу после еды — пища снижает кислотность желудка, повышая выживаемость спор. У детей до 12 лет доза может быть снижена в 2 раза, но только по рекомендации врача. Совместим с большинством антибиотиков — интервал 2–3 часа между приёмом. Не рекомендуется во время приёма метронидазола из-за его активности против анаэробов.

Побочные эффекты и реакция Герксхаймера

Наиболее частые побочные эффекты — временные: лёгкое вздутие, увеличение газообразования, изменение консистенции стула. Возникают в первые 3–7 дней приёма и обычно проходят самостоятельно. В редких случаях возможна временная диарея или запор.

Практические стратегии минимизации

  • Титрование дозы: Начинать с 1/2 стандартной дозы в день, постепенно увеличивая до полной в течение 5–7 дней
  • При усилении симптомов: Снизить дозу, временно приостановить приём на 2–3 дня, убедиться в отсутствии СИБР (синдрома избыточного бактериального роста в тонком кишечнике)
  • Когда прекратить приём: При возникновении болей, лихорадки, стойкой диареи или признаков аллергии. Также при подозрении на контаминацию (в случае домашнего культивирования)

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные: Синдром короткой кишки, острый панкреатит, тяжёлый иммунодефицит (включая ВИЧ с CD4 < 200, после трансплантации), сепсис
  • Относительные: Недавно перенесённая кишечная хирургия, непереносимость компонентов препарата, СИБР в анамнезе
  • Особые группы: Беременность и лактация — данные безопасности ограничены, применение только по показаниям и под наблюдением. Дети до 3 лет — не рекомендуются без клинических исследований

Аналоги и синергисты

Штамм Зона действия Устойчивость к желудочному соку и желчи Доказательная база (РКИ) Возможность совместного приёма
Clostridium butyricum (например, MIYAIRI 588) Толстый кишечник Высокая (споры) Более 30 РКИ, особенно в Азии Да, синергия по выработке бутирата
Bacillus subtilis DE111 Тонкий и толстый кишечник Высокая (споры) Около 15 РКИ Да, особенно при ААД
Faecalibacterium prausnitzii Толстый кишечник Низкая (не культивируется вне лаборатории) 10–12 наблюдательных и in vitro Теоретически — синергия, но не в коммерческих формах
Saccharomyces boulardii Вся кишка Высокая (дрожжи устойчивы) Более 100 РКИ Да, особенно при диарее и антибиотикотерапии

C. tyrobutyricum часто комбинируют с пребиотиками (инулин, ФОС) и другими пробиотиками в синбиотических формулах для усиления эффекта колонизации и продукции бутирата.

Питание и пребиотики на фоне приёма

Для поддержки колонизации C. tyrobutyricum рекомендуется:

  • Пребиотики: Инулин, фруктоолигосахариды (ФОС), резистентный крахмал (зелёный банан, холодный картофель, бобовые) — служат субстратом для бутиратного ферментации
  • Продукты для ограничения: Сахар, рафинированные углеводы, ультраобработанная пища — способствуют росту патогенных бактерий и подавляют продуцентов SCFA
  • Ферментированные продукты: Кефир, квашеная капуста, мисо — могут дополнять пробиотическую терапию, но не заменяют специализированные препараты

Выращивание в домашних условиях

Теоретически Clostridium tyrobutyricum можно культивировать, но на практике это крайне затруднено из-за строгих анаэробных требований и риска контаминации.

  • Питательная среда: Отвар овса или риса + глюкоза (10 г/л) + пептон (5 г/л) + дрожжевой экстракт (2 г/л)
  • Источники углеводов: Глюкоза (основной субстрат), лактоза (менее эффективна), инулин (5–10 г/л)
  • Температурный режим: 37 °C
  • Длительность инкубации: 24–72 часа
  • Аэрация: Строго анаэробные условия — герметичная ёмкость, заполненная до краёв, с добавлением воска или аргона. Использование анаэробных камер недоступно в быту
  • Признаки ферментации: Кислый запах, снижение pH до 5,0–5,5, отсутствие пены или плесени
  • Меры стерильности: Прокаливание инструментов, стерилизация ёмкостей, использование чистых инокулятов. Любое изменение цвета или запаха (гнилостный, плесневелый) — повод для утилизации
  • Хранение и пассирование: При +4 °C на 3–5 дней. Пересев — ежедневно при комнатной температуре, но с высоким риском загрязнения

⚠️ Предупреждение: Домашнее культивирование C. tyrobutyricum не гарантирует стерильность, отсутствие патогенов или точную концентрацию КОЕ. Риск контаминации Clostridium difficile или другими опасными анаэробами высок. Для терапевтических целей рекомендуются только сертифицированные препараты.

Сохранение эффекта после отмены

C. tyrobutyricum — транзиторный штамм. Исследования показывают, что он не колонизирует кишечник на постоянной основе, а вымывается в течение 2–4 недель после прекращения приёма. Однако в некоторых случаях наблюдаются устойчивые изменения в микробиоте — например, рост эндогенных бутиратпродуцирующих бактерий.

Стратегии закрепления эффекта:

  • Длительные курсы (8–12 недель) с последующим периодическим приёмом (1 раз в 2–3 месяца)
  • Изменение диеты в пользу клетчатки и резистентного крахмала
  • Использование синбиотиков для поддержки эндогенной флоры

При хронических состояниях (например, ВЗК, СРК) может потребоваться постоянный или циклический приём под контролем врача.

Долгосрочная безопасность

Данные о многолетнем применении C. tyrobutyricum ограничены. В клинических исследованиях (до 6 месяцев) серьёзных нежелательных событий не выявлено. Однако остаются вопросы:

  • Горизонтальный перенос генов: Теоретический риск передачи генов устойчивости к антибиотикам, хотя у изучаемых штаммов таких генов не обнаружено
  • Мониторинг: Рекомендуется оценка состояния кишечника (стул, симптомы), при необходимости — анализ кала на микробиоту и кальпротектин
  • Иммунный статус: При длительном приёме у пациентов с иммунодефицитом требуется особая осторожность

Заключение

Clostridium tyrobutyricum — перспективный представитель нового поколения пробиотиков, ориентированных на метаболическую поддержку и противовоспалительное действие. Относясь к спорообразующим анаэробам, он сочетает высокую выживаемость с мощной продукцией бутирата, что делает его особенно ценным при воспалительных и дисбиотических состояниях.

Хотя штамм ещё не входит в стандартные протоколы лечения в большинстве стран, он активно изучается и включается в экспериментальные схемы при ВЗК, СРК и метаболических расстройствах. Его применение требует осторожности у уязвимых групп и не заменяет базовую терапию.

Перспективы исследований включают создание генно-инженерных штаммов с повышенной продукцией бутирата, а также комбинированные синбиотические формулы. До широкого внедрения необходимо больше рандомизированных контролируемых исследований, особенно в европейской и российской популяциях. Пациентам рекомендуется обсудить возможность применения C. tyrobutyricum с врачом, особенно при хронических заболеваниях ЖКТ.