Пробиотики

Escherichia coli Nissle 1917 (Mutaflor)

Escherichia coli Nissle 1917 (Mutaflor): терапевтический патобионт в клинической практике

  • Полное научное название: Escherichia coli subsp. coli штамм Nissle 1917
  • Коллекционные номера: DSM 6601, ATCC 15597, CCUG 29302, LMG 18873
  • Класс бактерий: Грамотрицательная, факультативно анаэробная палочка
  • Генетические маркеры: Отсутствие генов вирулентности (например, hlyA, stx1/2, eae); наличие генов сидерофорной системы (например, <em;iuc, <em;iutA), способствующих колонизации; устойчивость к некоторым антибиотикам (например, тетрациклину) за счёт хромосомных мутаций, не передающихся по горизонтали
  • Природный источник обитания: Выделен из фекалий здорового солдата в 1917 году, длительно колонизирует толстый кишечник человека
  • Синонимы и устаревшие названия: Bacterium coli var. nissle, Colibacillus nissle, не имеет синонимов в рамках современной таксономии Escherichia coli
  • Статус безопасности: Имеет статус QPS (Qualified Presumption of Safety) по оценке EFSA; GRAS не присвоен (так как относится к патогенному виду, несмотря на безопасность штамма); зарегистрирован как лекарственный препарат в Германии (Mutaflor®), в РФ — доступен как БАД или импортный препарат для медицинского применения

История открытия и исследований

Штамм Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) был выделен в 1917 году немецким бактериологом Альфредом Ниссле из кала солдата, не заболевшего дизентерией во время вспышки в Первой мировой войне. Ниссле предположил, что у этого человека присутствует естественная резистентность к патогенным кишечным инфекциям, обусловленная наличием «защитной» бактерии. В 1920-х годах штамм начал использоваться как пробиотик для лечения диареи.

В 1990-х годах компания Ardeypharm (ныне Aenova) запатентовала производство и применение EcN в форме капсул (Mutaflor®), обеспечив стандартизацию дозы и стабильность штамма. С тех пор проведено более 80 клинических исследований, включая рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), посвящённые его применению при воспалительных заболеваниях кишечника, синдроме раздражённого кишечника и дисбиозе.

Механизм действия

Escherichia coli Nissle 1917 действует как терапевтический патобионт — комменсальная бактерия, обладающая выраженными модулирующими свойствами при сохранении высокой колонизационной способности.

  • Конкурентное исключение патогенов: EcN эффективно конкурирует с патогенными энтеробактериями (например, Salmonella, Shigella, pathogenic E. coli) за рецепторы на поверхности эпителиоцитов и за железо благодаря продуцированию сидерофоров (например, аэробактина). Это снижает колонизацию условно-патогенной флоры.
  • Выработка метаболитов: Штамм производит микроколины — бактериоцины, подавляющие рост конкурентов. Также способствует образованию короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) косвенно, модулируя активность других бактерий. Синтезирует витамины группы B (включая B12 и фолиевую кислоту) и витамин K.
  • Модуляция иммунитета: Взаимодействует с Toll-подобными рецепторами (TLR2, TLR4, TLR5) на поверхности иммунных клеток, способствуя выработке противовоспалительных цитокинов (IL-10, TGF-β) и подавлению провоспалительных (TNF-α, IL-8). Повышает продукцию секреторного IgA.
  • Влияние на целостность кишечного барьера: Усиливает экспрессию белков плотных контактов (tight junctions), таких как зонулин-1 и окклюдина, снижая проницаемость кишечной стенки. Защищает от повреждения, вызванного Enteropathogenic E. coli (EPEC).

Клинические показания

Основные (подтверждённые клиническими данными)

  • Поддержание ремиссии при язвенном колите: Эффективность сопоставима с месалазином в дозе 3 г/сут, по данным нескольких РКИ. Используется как альтернатива при непереносимости 5-аминосалицилатов.
  • Синдром раздражённого кишечника с преобладанием диареи (СРК-D): Улучшает общую симптоматику, включая боль, вздутие и частоту стула.
  • Функциональная запоры у детей и взрослых: Показано улучшение частоты дефекаций и консистенции стула.
  • Профилактика и коррекция дисбиоза после антибиотиков: Поддерживает баланс микробиоты, снижая риск антибиотик-ассоциированной диареи.

Исследуемые (офф-лейбл, перспективные направления)

  • Метаболический синдром и инсулинорезистентность: Активно изучается влияние на гликемический контроль и липидный профиль.
  • Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП): Предварительные данные указывают на снижение маркеров воспаления и улучшение функции печени.
  • Аутоиммунные состояния: Исследуется модуляция иммунного ответа при ревматоидном артрите и рассеянном склерозе.
  • Профилактика рецидивов инфекций мочевыводящих путей: В комбинации с другими штаммами (например, Lactobacillus spp.) может снижать колонизацию патогенных энтеробактерий в уретре.

Практическое применение: сценарии использования

Сценарий 1: Поддержание ремиссии при язвенном колите
Пациент 34 лет с язвенным проктосигмоидитом в ремиссии испытывает непереносимость месалазина (тошнота, головная боль). В протоколе лечения рассматривается переход на альтернативу. EcN выбирается благодаря доказанной эквивалентности месалазину в поддержании ремиссии. Ожидается постепенное закрепление эффекта в течение 4–8 недель. Важно подчеркнуть, что пробиотик не заменяет системную терапию при обострении.

Сценарий 2: Хронические запоры у ребёнка 6 лет
Ребёнок страдает от функциональных запоров, не связанной с органической патологией. После неэффективности диеты и слабительных рассматривается пробиотик. EcN применяется в детской дозировке. Выбор обусловлен его уникальным действием на моторику толстой кишки и безопасностью у детей. Эффект проявляется через 2–3 недели, накопительный характер.

Сценарий 3: Дисбиоз после курса антибиотиков
Пациент 28 лет переболел синуситом, прошёл курс амоксициллина. Появились вздутие, диарея, ухудшение самочувствия. EcN включён для восстановления баланса кишечной микрофлоры. Штамм выбран за высокую устойчивость к антибиотикам (кроме тех, к которым чувствителен) и способность колонизировать кишечник. Приём начинается одновременно с антибиотиком (с интервалом 2–3 часа).

Схемы дозирования и формы выпуска

Форма выпуска Концентрация (КОЕ/г или мл) Рекомендуемая доза Длительность курса Условия хранения
Капсулы Mutaflor® 1×109 КОЕ/капсула Взрослые: 1–3 капсулы/сут; дети 1–3 лет: 1 капсула через день; 4–12 лет: 1 капсула/сут От 4 недель до нескольких месяцев; при хронических состояниях — длительный приём Хранить при температуре 2–8 °C (в холодильнике), избегать замораживания
БАДы с EcN (другие производители) Диапазон: 108–1010 КОЕ/доза Согласно инструкции; рекомендуется начинать с минимальной дозы Индивидуально, в зависимости от цели Зависит от производителя; часто требует холодильника

Особенности приёма: Принимать во время или сразу после еды, чтобы снизить воздействие кислоты желудка. Совместим с большинством антибиотиков (кроме тех, к которым штамм чувствителен — например, ципрофлоксацин). При одновременном приёме рекомендуется интервал 2–3 часа.

Побочные эффекты и реакция Герксхаймера

EcN в целом хорошо переносится. Возможные побочные эффекты:

  • Временное усиление газообразования, вздутие (особенно в первые 3–7 дней)
  • Изменение консистенции стула (преходящая диарея или запор)
  • Редко — головная боль, усталость

Реакция Герксхаймера (усиление симптомов из-за массового лизиса патогенов) теоретически возможна, но не описана в крупных исследованиях. Симптомы чаще связаны с адаптацией микробиоты.

Практические стратегии минимизации

  • Титрование дозы: Начинать с 1/4–1/2 капсулы, постепенно увеличивая в течение 1–2 недель.
  • При усилении симптомов: Снизить дозу или временно прекратить приём на 2–3 дня, затем возобновить с меньшей дозы.
  • Когда прекратить приём: При появлении лихорадки, сильной боли в животе, признаков системной инфекции. Также при подозрении на СИБР (синдром избыточного бактериального роста) — особенно при хроническом вздутии и диарее на фоне приёма.

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные: Синдром короткой кишки, острый панкреатит, тяжёлый иммунодефицит (включая ВИЧ с CD4 < 200, химиотерапия), катетеры или шунты (риск бактериемии).
  • Относительные: Острые инфекции ЖКТ, недавно перенесённая операция на кишечнике, СИБР.
  • Особые группы: Беременность и лактация — данные безопасности ограничены, но клинический опыт положительный; применение возможно по решению врача. Дети до 1 года — не рекомендуются без консультации педиатра. Дети до 3 лет — только под контролем специалиста.

Аналоги и синергисты

Штамм/препарат Зона действия Устойчивость к желудочному соку и желчи Доказательная база (РКИ) Возможность совместного приёма
Escherichia coli Nissle 1917 Толстый кишечник Высокая (факультативный анаэроб) Более 80 РКИ Совместим с Lactobacillus, Bifidobacterium, S. boulardii
Saccharomyces boulardii CNCM I-745 Тонкий и толстый кишечник Высокая (дрожжи устойчивы к кислоте) Около 100 РКИ Да, синергия при диарее и антибиотик-ассоциированных расстройствах
Lactobacillus rhamnosus GG Тонкий кишечник Средняя (частично теряется в желудке) Более 1000 публикаций Да, особенно при инфекциях и аллергии
Bacillus clausii (препараты: Enterogermina) Тонкий кишечник Очень высокая (спорообразующий) Умеренная (около 30 РКИ) Да, особенно при диарее на фоне антибиотиков

EcN хорошо сочетается с другими пробиотиками, образуя синбиотические комплексы. Особенно перспективны комбинации с Bifidobacterium longum и Faecalibacterium prausnitzii для усиления противовоспалительного эффекта.

Питание и пребиотики на фоне приёма

Для поддержки колонизации EcN и устойчивого эффекта важно адекватное питание:

  • Пребиотики: Предпочтительны инулин, фруктоолигосахариды (ФОС), галактоолигосахариды (ГОС) и резистентный крахмал (например, из зелёных бананов, холодного картофеля). Эти субстраты стимулируют рост как EcN, так и симбиотических бактерий.
  • Ограничить: Сахар, ультраобработанные продукты, трансжиры — они способствуют росту патогенной флоры и воспалению.
  • Ферментированные продукты: Кефир, квашеная капуста, комбуча могут дополнять приём, обеспечивая разнообразие микробиоты, но не заменяют стандартизированные препараты.

Выращивание в домашних условиях

Штамм Escherichia coli Nissle 1917 не рекомендуется культивировать в домашних условиях из-за риска контаминации патогенными штаммами E. coli и невозможности контроля стерильности.

  • Питательная среда: Теоретически — бульон Луриа-Бертани (LB), но недоступен в быту. Альтернатива — стерильный мясной или соевый отвар.
  • Источники углеводов: Глюкоза (5–10 г/л), лактоза (для селективного роста).
  • Температура и время: 37 °C, 18–24 часа.
  • Аэрация: Факультативный анаэроб — растёт как в присутствии, так и в отсутствии кислорода. Для лучшего роста — лёгкое перемешивание.
  • Признаки ферментации: Помутнение среды, изменение pH (подкисление), отсутствие плесени.
  • Меры стерильности: Обработка посуды кипячением или автоклавирование, работа вблизи пламени (спиртовка), использование стерильных пипеток.
  • Хранение и пассирование: Возможна заморозка при –80 °C с криопротектором (глицерин), но в быту неосуществимо. Пересев каждые 2–3 дня.

⚠️ Предупреждение: Домашнее культивирование E. coli связано с высоким риском ошибочной идентификации, контаминации и инфицирования. Для терапевтических целей следует использовать только сертифицированные препараты с гарантированной чистотой и дозировкой.

Сохранение эффекта после отмены

EcN — транзиторный штамм. Исследования показывают, что он может сохраняться в кишечнике от нескольких дней до 3–6 месяцев после отмены, в зависимости от индивидуальной колонизационной резистентности.

  • После прекращения приёма микробиота постепенно возвращается к исходному состоянию.
  • Изменения в иммунной регуляции и барьере могут сохраняться дольше — до нескольких месяцев.
  • Стратегии закрепления: Длительный приём (3–6 месяцев), периодическая поддерживающая терапия (например, 1 капсула через день), сочетание с пребиотиками и изменение рациона.
  • При хронических состояниях (например, язвенный колит) часто требуется постоянный приём для поддержания ремиссии.

Долгосрочная безопасность

EcN используется более 100 лет, включая длительные курсы (до 12 месяцев и более). За это время не выявлено достоверных случаев сепсиса или системных инфекций у иммунокомпетентных пациентов.

  • Гены устойчивости к антибиотикам у EcN хромосомные, не передаются по горизонтали, что снижает риск распространения резистентности.
  • Рекомендуется мониторинг при длительном приёме у пациентов с риском бактериемии (например, с пороками сердца, шунтами).
  • Нет данных о мутагенности или канцерогенности штамма.

Заключение

Escherichia coli Nissle 1917 — уникальный представитель «терапевтических патобионтов», сочетающий высокую колонизационную способность с выраженным противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. В отличие от классических пробиотиков, он способен временно интегрироваться в экосистему кишечника и выполнять функции, схожие с лекарственными препаратами.

Его место в клинических протоколах — как альтернатива месалазину при язвенном колите, средство для коррекции функциональных расстройств ЖКТ и компонент терапии дисбиоза. Перспективы исследований включают применение при метаболических, аутоиммунных и гепатологических заболеваниях.

Несмотря на безопасность у большинства пациентов, применение EcN требует осторожности у лиц с иммунодефицитом и должен обсуждаться с врачом. Для достижения терапевтического эффекта важны стандартизированные препараты, адекватная доза и длительность приёма.