Пептиды

RET inhibitory peptides

RET ингибирующие пептиды: мишень на онкогенез в медуллярной карциноме щитовидной железы

  • Международное непатентованное название (МНН): отсутствует (экспериментальный класс)
  • Торговые названия: не зарегистрированы в РФ и ЕС
  • Класс пептидов: тирозинкиназные ингибиторы (селективные RET-ингибиторы, пептидной природы — на стадии разработки)
  • Аминокислотная последовательность: не установлена; разрабатываются как циклические и модифицированные пептиды, имитирующие домены взаимодействия с RET-рецептором
  • Молекулярная масса: варьируется в зависимости от структуры, предположительно 1000–2500 Да
  • Регистрационные номера: CAS и INN не присвоены
  • Эндогенный источник в организме: природный аналог не синтезируется; RET-рецептор экспрессируется в нейронах, клетках щитовидной железы, кишечнике и почках
  • Ген, кодирующий природный пептид или его предшественник: RET (рецептор тирозинкиназы, локус 10q11.2)

История открытия и разработки

Ген RET был впервые идентифицирован в 1985 году как онкоген, способный трансформировать клетки при ретровирусной активации. В 1990-х годах было установлено, что мутации в RET лежат в основе наследственных форм медуллярной карциномы щитовидной железы (МКЩЖ), включая синдромы МЭН2А и МЭН2В. Первоначальные терапевтические подходы были ограничены хирургией и лучевой терапией. Первые маломолекульные ингибиторы RET (вандетаниб, кабозантиниб) появились в 2010-х годах, но обладали низкой селективностью и рядом побочных эффектов. Современные исследования направлены на создание более специфичных и менее токсичных молекул, включая пептидные ингибиторы, способные блокировать димеризацию или автофосфорилирование RET-рецептора.

Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами

На текущий момент RET-ингибирующие пептиды находятся на доклинической и ранних клинических стадиях (фаза I/II). Никакие пептидные препараты с селективным действием на RET не одобрены FDA, EMA или Минздравом РФ. Производители, участвующие в разработке: биотехнологические компании (например, Blueprint Medicines, Eli Lilly), но фокус остаётся на маломолекульных соединениях (семтралиниб, пралсетиниб). Пептидные аналоги рассматриваются как потенциальная альтернатива для преодоления резистентности и снижения токсичности.

Механизм действия

RET-ингибирующие пептиды разрабатываются как антагонисты или аллостерические модуляторы рецептора RET — трансмембранной тирозинкиназы, активируемой комплексом GDNF-рецепторов. При активации RET запускаются сигнальные каскады RAS/MAPK и PI3K/AKT, способствующие пролиферации, выживанию и миграции клеток. Мутации в RET приводят к конститутивной (постоянной) активации рецептора, что является ключевым механизмом онкогенеза в МКЩЖ и некоторых формах немелкоклеточного рака лёгкого (NSCLC). Пептидные ингибиторы могут:

  • блокировать внеклеточный домен RET, препятствуя связыванию с ко-рецепторами;
  • имитировать домены, конкурирующие за сайт димеризации;
  • вмешиваться во внутриклеточные сигнальные адаптеры.

Цель — селективное подавление аберрантной активности RET без значительного влияния на другие тирозинкиназы (например, VEGFR, EGFR), что снижает риск гипертензии, дерматологических и сердечно-сосудистых осложнений.

Клинические показания

Основные

  • Медуллярная карцинома щитовидной железы с мутацией RET (на стадии разработки)
  • Немелкоклеточный рак лёгкого с реаранжировками RET (экспериментальное применение)

Исследуемые

  • Папиллярный рак щитовидной железы с RET/PTC-реаранжировками
  • Резистентные формы других солидных опухолей с активацией RET-пути
  • Профилактика опухолевого роста у носителей мутаций RET (в будущем — химиопрофилактика)

Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат

Сценарий 1: пациент с метастатической медуллярной карциномой щитовидной железы
Проблема: после хирургии и лучевой терапии выявлены метастазы в печени, прогрессирование на фоне общих подходов. Генетическое тестирование подтвердило мутацию RET M918T. Альтернативы — маломолекульные ингибиторы (вандетаниб, кабозантиниб), но у пациента выраженная диарея и гипертензия на фоне терапии. Выбор пептидного ингибитора (в рамках клинического исследования) обусловлен ожиданием более узкого спектра действия и меньшего числа побочных эффектов. Эффект может проявиться в виде стабилизации болезни через 2–3 месяца, полный ответ — редкость. Важно: применение только под контролем онколога, с регулярным мониторингом кальцитонина, СЕА и визуализацией.

Сценарий 2: молодой пациент с МЭН2В и высоким риском развития МКЩЖ
Проблема: наличие патогенной мутации RET, но профилактическая тиреоидэктомия уже проведена. Вопрос о возможности долгосрочной химиопрофилактики рецидивов или метастазов. Пептидные ингибиторы рассматриваются как потенциальный инструмент подавления остаточной опухолевой активности. Реалистичное ожидание — замедление прогрессирования, а не полное излечение. Применение возможно только в исследовательских протоколах. Самолечение недопустимо из-за риска токсичности и ложного ощущения безопасности.

Сценарий 3: пациент с RET-позитивным NSCLC, резистентным к иммунотерапии
Проблема: отсутствие ответа на PD-1 ингибиторы, выявлено RET-реарранжирование. Стандарт — пралсетиниб или семтралиниб. Пептидный аналог рассматривается как возможная опция при непереносимости стандартной терапии. Эффект — возможная регрессия опухоли или стабилизация в течение нескольких месяцев. Ожидания должны быть реалистичными: это не «чудо-лекарство», а часть целевой терапии. Обязателен контроль со стороны онколога и генетика.

Побочные эффекты

Поскольку пептидные RET-ингибиторы находятся на ранних стадиях, данные о частоте побочных эффектов ограничены. Ожидаемые реакции основаны на механизме действия и опыте с маломолекульными аналогами:

  • Очень часто: усталость, головная боль (предположительно)
  • Часто: тошнота, диарея, повышение печеночных трансаминаз
  • Нечасто: артериальная гипертензия, QT-удлинение, кожные высыпания
  • Редко: интерстициальная болезнь лёгких, панкреатит, нарушения зрения

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные: тяжёлая почечная или печеночная недостаточность (в зависимости от метаболизма), беременность, лактация, тяжёлые аритмии (особенно с удлинением QT), гиперчувствительность к компонентам.
  • Относительные: пожилой возраст, сопутствующая терапия препаратами, удлиняющими QT (антидепрессанты, антипсихотики), тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания.
  • Лекарственные взаимодействия: потенциальные — с индукторами/ингибиторами CYP3A4, препаратами, влияющими на транспорт P-gp. Одновременное применение с другими тирозинкиназными ингибиторами повышает риск токсичности.
  • Особые группы: детям — только в рамках исследований; беременным — категорически противопоказано (риск тератогенности по аналогии с маломолекулярными ингибиторами).

Аналоги и сопоставимые препараты

Препарат Механизм действия Частота введения Эффективность Профиль безопасности Стоимость и доступность
Семтралиниб Селективный маломолекулярный ингибитор RET Ежедневно Высокая ответная реакция у RET-позитивных опухолей Умеренный: гипертензия, печеночная токсичность Высокая; доступен в РФ и ЕС по показаниям
Пралсетиниб Чистый селективный ингибитор RET Ежедневно Сопоставим с семтралинибом Схожий; возможны нарушения зрения Высокая; зарегистрирован в ЕС и США
Кабозантиниб Мультитаргетный (RET, VEGFR2, MET) Ежедневно Умеренная; больше побочных эффектов Низкий: гипертензия, пальмо-подошвенная эритродизестезия Доступнее; используется дольше
RET-ингибирующие пептиды (экспериментальные) Селективное подавление RET (предположительно) Ежедневно / 2 раза в неделю Ожидается высокая, но не подтверждена Потенциально лучше (меньше off-target эффектов) Не доступны; высокая стоимость в будущем

Питание и образ жизни на фоне препарата

  • Для онкологических пептидов: рекомендуется сбалансированное питание с достаточным количеством белка (1.2–1.5 г/кг/сутки) для поддержания мышечной массы, умеренное потребление жиров, избегание продуктов, провоцирующих диарею (кофеин, лактоза). При тошноте — малые порции, прохладная пища.
  • Физическая активность: умеренные аэробные нагрузки (ходьба, плавание) для поддержания общего состояния, избегание переутомления.
  • Мониторинг гормонального фона: при необходимости — оценка функции щитовидной железы, надпочечников (RET экспрессируется в мозговом слое надпочечников).
  • Универсальные рекомендации: достаточная гидратация (1.5–2 л/сут), сон 7–8 часов, снижение стресса (медитация, дыхательные практики), исключение курения и алкоголя.

Сохранение результата после отмены

При прекращении терапии RET-ингибиторами (включая пептидные) ожидается возврат активности онкогенного сигнала. Исследования показывают, что у большинства пациентов с МКЩЖ и NSCLC происходит прогрессирование заболевания в течение нескольких месяцев после отмены. Сохранение результата возможно только при непрерывной терапии или переходе на альтернативные режимы. Стратегии:

  • Плавная отмена нецелесообразна — эффект исчезает быстро.
  • Поддерживающая терапия не разработана.
  • Закрепление привычек (питание, сон, активность) важно для общего состояния, но не влияет на опухолевую прогрессию.
  • Пожизненный приём может быть необходим при хроническом контроле метастатического процесса, особенно у пациентов с наследственными мутациями.

Заключение

RET-ингибирующие пептиды — перспективное направление в таргетной онкологии, ориентированное на селективное подавление онкогенного сигнала при медуллярной карциноме щитовидной железы и RET-позитивных опухолях лёгкого. На текущий момент они остаются экспериментальными, уступая по доступности и изученности маломолекульным аналогам. Их потенциальное преимущество — высокая специфичность и, возможно, лучший профиль безопасности. Однако клиническая значимость ещё предстоит доказать. В терапевтической лестнице они могут занять место после неэффективности или непереносимости существующих препаратов. Развитие класса зависит от успеха клинических испытаний и решения вопросов стабильности, биодоступности и доставки пептидов к мишени. Применение вне исследовательских протоколов не рекомендовано.