Пептиды

FGFR inhibitory peptides

Идентификация и происхождение

  • Международное непатентованное название (МНН): FGFR inhibitory peptides — не имеют единого МНН, так как представляют собой группу синтетических или модифицированных пептидов, разработанных для ингибирования рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR)
  • Торговые названия (все зарегистрированные в РФ и ЕС): На текущий момент не зарегистрированы ни в Российской Федерации, ни в Европейском союзе как лекарственные средства. Используются в экспериментальных и доклинических исследованиях под кодовыми названиями (например, BGJ398, AZD4547 — это маломолекулярные ингибиторы, а не пептиды, но часто упоминаются в контексте FGFR-таргетинга)
  • Класс пептидов: Ингибиторы сигнальных рецепторов роста (FGFR-ингибиторы); не относятся к традиционным терапевтическим классам вроде инкретиномиметиков или ГнРГ-аналогов. Являются частью направления таргетной терапии
  • Аминокислотная последовательность (если применимо) или тип модификации: Конкретные пептидные ингибиторы FGFR разрабатываются индивидуально; некоторые основаны на пептидных фрагментах FGF-связывающих белков или химерных конструкциях. Пример: пептид, имитирующий домен IIIc FGFR, может содержать последовательность, богатую пролином и цистеином, для стабильности. Модификации включают ПЭГилирование, циклизацию для повышения биостабильности
  • Молекулярная масса: Варьируется в зависимости от конкретного пептида, обычно в диапазоне 1500–5000 Да
  • Регистрационные номера: CAS, INN: Отсутствуют для большинства пептидных FGFR-ингибиторов, так как не имеют статуса INN. Некоторые маломолекулярные аналоги имеют CAS (например, AZD4547 — 1223401-85-8), но это не пептиды
  • Эндогенный источник в организме: Природные ингибиторы FGFR не синтезируются как отдельные пептиды, но их функцию частично выполняют растворимые формы рецепторов (sFGFR), которые образуются в результате альтернативного сплайсинга или протеолиза. Вырабатываются в различных тканях, включая эндотелий, эпителий и стромальные клетки
  • Ген, кодирующий природный пептид или его предшественник: FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4 (локусы: 8p11.23, 10q26.13, 4p16.3, 5p15.2). Альтернативный сплайсинг этих генов приводит к образованию изоформ, способных выступать в роли естественных модуляторов сигнала

История открытия и разработки

Сигнальный путь фактора роста фибробластов (FGF/FGFR) был впервые описан в 1970-х годах. Участие FGFR в регуляции пролиферации, дифференцировки, миграции и выживания клеток сделало его мишенью для терапии онкологических и пролиферативных заболеваний. С 1990-х годов начались попытки разработки молекул, способных блокировать этот путь. Первоначально фокус был на маломолекулярных ингибиторах тирозинкиназы, однако они сопровождались системными побочными эффектами. В 2000-х годах появился интерес к пептидным ингибиторам — более селективным и потенциально менее токсичным агентам. Пептидные FGFR-ингибиторы разрабатываются как часть стратегии таргетной терапии, особенно в контексте опухолей с мутациями FGFR (например, уротелиальный рак, холангиокарцинома, аденокарцинома лёгкого).

Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами (FDA, EMA, Минздрав РФ), производитель

На сегодняшний день пептидные ингибиторы FGFR не одобрены ни одним из ведущих регуляторных агентств (FDA, EMA, Минздрав РФ) в качестве лекарственных препаратов. Некоторые маломолекулярные ингибиторы FGFR (например, erdafitinib, pemigatinib) получили одобрение FDA для лечения определённых форм рака с мутациями FGFR. Пептидные аналоги находятся на доклинической и ранней клинической стадиях разработки. Основные разработчики — биотехнологические компании и академические центры (например, группы при MIT, Национальный институт рака США, Институт молекулярной биологии РАН). Клинические испытания в фазах I–II сосредоточены на оценке безопасности и фармакокинетики.

Механизм действия

Пептидные ингибиторы FGFR действуют как антагонисты или модуляторы рецепторов FGFR (FGFR1–4). Они связываются с внеклеточным доменом рецептора, препятствуя связыванию естественных лигандов — факторов роста фибробластов (FGF). Это блокирует димеризацию и автофосфорилирование рецептора, подавляя активацию внутриклеточных сигнальных каскадов, включая MAPK/ERK, PI3K/AKT и PLCγ. В результате угнетается пролиферация клеток, ангиогенез и выживаемость опухолевых клеток. Некоторые пептиды разрабатываются как селективные ингибиторы конкретных изоформ (например, FGFR2b или FGFR3c), что повышает специфичность и снижает риск системных эффектов. В отличие от маломолекулярных ингибиторов, пептиды действуют преимущественно внеклеточно и не проникают в клетку, что может снизить токсичность.

Клинические показания

Основные

  • Пока не одобрены для клинического применения

Исследуемые

  • Онкологические заболевания с мутациями или амплификацией генов FGFR (уротелиальный рак, холангиокарцинома, рак молочной железы, множественная миелома)
  • Фиброзные заболевания (лёгкие, печень, почки) — за счёт подавления пролиферации фибробластов
  • Патологическая ангиогенез-ассоциированная неоваскуляризация (например, при возрастной макулярной дегенерации)
  • Скелетные дисплазии, связанные с гиперактивностью FGFR3 (например, ахондроплазия) — в разработке пептидные модуляторы для нормализации сигнала

Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат

Сценарий 1: пациент с рефрактерным уротелиальным раком
Пациенту не помогли стандартные режимы химиотерапии. Генетическое тестирование выявило мутацию FGFR3. В рамках клинического исследования ему предлагают участие в программе с пептидным FGFR-ингибитором. Он выбирает этот путь, так как маломолекулярные ингибиторы ранее вызывали выраженную гиперфосфатемию и усталость. Ожидания: стабилизация заболевания в течение нескольких месяцев. Эффект может проявиться через 6–12 недель терапии. Важно подчеркнуть, что лечение проводится строго под контролем онколога и в условиях исследовательского протокола.

Сценарий 2: пациент с прогрессирующим фиброзом лёгких
У пациента диагностирована идиопатическая лёгочная фиброзия. Стандартные антфибротики частично замедлили прогрессирование. В научной литературе он находит данные о роли FGFR в активации фибробластов. В одном из академических центров проводится исследование пептидного ингибитора FGFR. Он участвует в фазе I, понимая, что эффективность не гарантирована. Ожидает замедления снижения функции лёгких. Реалистичный эффект — стабилизация в течение 3–6 месяцев. Лечение требует регулярного мониторинга и не может применяться вне клинических испытаний.

Сценарий 3: родители ребёнка с ахондроплазией
Ребёнку поставлен диагноз ахондроплазия, связанная с мутацией FGFR3. В поиске перспективных терапий родители узнают о разработке пептидных модуляторов FGFR3, направленных на нормализацию роста хрящевой ткани. Они подключаются к международной базе пациентов и ожидают начала клинических испытаний. Выбирают этот путь, так как существующие терапии (например, вофтиглитин) — маломолекулярные ингибиторы — имеют ограничения по безопасности у детей. Ожидания: улучшение темпов роста костей. Эффект может проявиться только при длительном применении, начиная с раннего возраста. Решение принимается в тесном взаимодействии с генетиком и педиатром.

Схемы дозирования

Показание Начальная доза Поддерживающая доза Максимальная доза Кратность введения Особенности титрования
Онкологические заболевания (исследуемые) Зависит от протокола исследования Корректируется по переносимости Определяется в фазе I Ежедневно или 2–3 раза в неделю Постепенное увеличение дозы под контролем токсичности (особенно гиперфосфатемии, кожных реакций)
Фиброзные заболевания (исследуемые) Низкие дозы для минимизации системных эффектов Индивидуальная Не установлена Ежедневно или через день Титрование по функции органов (лёгкие, печень, почки)
Педиатрические показания (ахондроплазия) Вес-зависимая, низкая стартовая доза Корректируется по росту и биохимии Ограничена токсичностью Ежедневно Особое внимание — рост костей, уровень фосфатов, функция щитовидной железы

Примечание: Коррекция дозы при почечной/печёночной недостаточности не стандартизирована. Применение у женщин и мужчин не имеет существенных различий, за исключением репродуктивного возраста — требуется оценка рисков для плода. Пожилые пациенты могут быть более чувствительны к метаболическим нарушениям (например, гиперфосфатемии).

Побочные эффекты

  • Очень часто: Гиперфосфатемия (из-за нарушения фосфатного обмена, регулируемого FGF23-Klotho), усталость
  • Часто: Сухость кожи, алопеция, диарея, снижение аппетита
  • Нечасто: Нарушения зрения (ретинопатия), стоматит, повышение печеночных трансаминаз
  • Редко: Сердечно-сосудистые события (аритмии, удлинение интервала QT), остеонекроз челюсти, перфорации ЖКТ

Практические стратегии минимизации

  • Для ЖКТ-пептидов: При диарее — коррекция диеты (безлактозная, низко-жирная), обильное питьё, при необходимости — лоперамид. При стоматите — щадящая гигиена полости рта, антисептические полоскания
  • Для гормональных/метаболических эффектов: Регулярный мониторинг уровня фосфатов, кальция, витамина D. При гиперфосфатемии — диета с ограничением фосфатов, при необходимости — связывающие препараты (например, секвелант). Признаки передозировки — мышечные судороги, аритмии, тошнота
  • Для всех: Немедленно обратиться к врачу при появлении острого снижения зрения, сильной боли в животе, признаках перфорации (тошнота, рвота, напряжение живота), аритмий или отеков

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные противопоказания: Тяжёлая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин), беременность, кормление грудью, тяжёлая печеночная недостаточность, известная гиперчувствительность к компонентам
  • Относительные противопоказания: Наличие аритмий, удлинение интервала QT на ЭКГ, тяжёлые кожные заболевания, активные инфекции
  • Особые группы: Дети — только в рамках исследований; пожилые — повышенный риск метаболических нарушений; беременные — высокий риск тератогенности (FGFR участвует в эмбриогенезе)
  • Лекарственные взаимодействия: Повышенный риск гиперфосфатемии при одновременном приёме с витамином D, кальцием, диуретиками. Возможное усиление аритмогенного потенциала при комбинации с препаратами, удлиняющими QT (антиаритмики, антипсихотики)

Аналоги и сопоставимые препараты

Препарат Механизм действия Частота введения Эффективность Профиль безопасности Стоимость и доступность
Erdafitinib (JNJ-42756493) Маломолекулярный ингибитор FGFR1–4 (тирозинкиназный) Ежедневно Высокая эффективность у мутантных опухолей Высокий риск гиперфосфатемии, ретинопатии Высокая, доступен в США и ЕС по рецепту
Pemigatinib Селективный ингибитор FGFR1–3 14 дней приём / 7 дней перерыв Хорошая ответная реакция при холангиокарциноме Схож с erdafitinib, но ниже частота аритмий Высокая, ограниченная доступность
Infigratinib FGFR1–3 ингибитор Ежедневно Умеренная эффективность, особенно при мутации FGFR2 Менее выраженная гиперфосфатемия Средняя, в фазе III испытаний
Пептидные FGFR-ингибиторы (экспериментальные) Антагонисты внеклеточного домена FGFR 2–3 раза в неделю (предположительно) Потенциально ниже эффективность, но выше селективность Теоретически более безопасны, но данные ограничены Недоступны коммерчески, только в исследованиях

Питание и образ жизни на фоне препарата

  • Для метаболических эффектов: Рекомендуется диета с контролем фосфатов (ограничение колбас, сыров, газированных напитков). Умеренное потребление белка, достаточное — кальция и магния
  • Для онкологических пациентов: Поддержание массы тела, адекватный приём белка (1.2–1.5 г/кг/сут), избегание кахексии. Физическая активность по возможности — для сохранения мышечной массы
  • Для всех: Крайне важна гидратация, полноценный сон, минимизация стресса. Избегать эндокринных дисрапторов (например, Бисфенол А) при длительной терапии. Регулярный мониторинг — ключ к безопасному применению

Сохранение результата после отмены

После прекращения действия пептидного FGFR-ингибитора сигнальный путь FGFR может восстановиться, особенно при наличии мутаций. В онкологических случаях наблюдается возврат прогрессирования опухоли в течение нескольких недель–месяцев. При лечении фиброза — возможна реактивация пролиферации фибробластов. В педиатрических случаях (ахондроплазия) эффект роста может сохраняться частично, если терапия проводилась в активной фазе роста. Однако без продолжения терапии темпы роста возвращаются к исходным. Стратегии поддержания: ступенчатая отмена нецелесообразна из-за риска рецидива; в некоторых случаях — переход на поддерживающую дозу или альтернативные модуляторы. Пожизненный приём может потребоваться при хронических пролиферативных состояниях, но это требует подтверждения в долгосрочных исследованиях.

Мифы и заблуждения

  • «Пептиды FGFR безопасны, потому что они натуральные»
    Опровержение: Пептидные ингибиторы — синтетические молекулы, воздействующие на критические сигнальные пути. Подавление FGFR может нарушить заживление, минерализацию костей, функцию почек. Без врачебного контроля риск серьёзных осложнений высок.
  • «Можно использовать для роста мышц или антиэйдж»
    Опровержение: FGFR участвует в регенерации, но его ингибирование, а не стимуляция, может замедлить восстановление. Нет данных о пользе таких пептидов для анаболизма или омоложения. Неконтролируемое применение может усугубить старение тканей.
  • «Это просто добавки — можно покупать в интернете без рецепта»
    Опровержение: Пептидные FGFR-ингибиторы не зарегистрированы как БАДы. Продукты, продаваемые под такими названиями, не имеют стандартов качества, могут быть загрязнены или неактивны. Использование вне клинических протоколов — высокий риск.
  • «Заменяет химиотерапию полностью»
    Опровержение: Даже одобренные FGFR-ингибиторы применяются в комбинации или после других терапий. Эффективность ограничена определёнными мутациями. Монотерапия не гарантирует ответ.

Длительное применение: безопасно ли годы?

Данные о многолетнем применении пептидных FGFR-ингибиторов отсутствуют, так как они находятся на ранних стадиях разработки. По данным ряда исследований с маломолекулярными аналогами, длительное подавление FGFR связано с накоплением токсичности: хроническая гиперфосфатемия, кальциноз сосудов, дегенерация сетчатки, нарушение заживления костей. Рекомендуемый мониторинг включает: биохимический анализ (фосфаты, кальций, креатинин, печеночные пробы) — каждые 1–3 месяца; ЭКГ — раз в 3–6 месяцев; офтальмологическое обследование — ежегодно; УЗИ почек и щитовидной железы — при длительной терапии. Признаки, требующие коррекции: стойкая гиперфосфатемия, снижение остроты зрения, нарушения ритма, боли в костях. Необходима индивидуальная оценка соотношения пользы и риска.

Заключение

Пептидные ингибиторы FGFR представляют собой перспективное направление в таргетной терапии онкологических, фибротических и скелетных заболеваний. В отличие от маломолекулярных аналогов, они потенциально обладают большей селективностью и меньшей токсичностью, но пока не вышли за рамки доклинических и ранних клинических исследований. Их применение ограничено исследовательскими протоколами и требует строгого врачебного контроля. В терапевтической лестнице они могут занять место после неэффективности стандартных методов, особенно у пациентов с мутациями FGFR. Будущее класса связано с улучшением стабильности пептидов, доставкой к мишени и комбинированными подходами. Однако до широкого клинического внедрения остаётся значительный путь, требующий доказательств безопасности и эффективности.