Пептиды

FGF21 mimetic peptides

FGF21 миметики: перспективный класс метаболических пептидов

  • Международное непатентованное название (МНН): пептидные аналоги фибробластного фактора роста 21 (FGF21)
  • Торговые названия: в настоящее время ни один FGF21-миметик не зарегистрирован в РФ или ЕС под коммерческим брендом для широкого клинического применения
  • Класс пептидов: метаболические пептидные миметики / регуляторы энергетического обмена
  • Аминокислотная последовательность или тип модификации: синтетические пептиды, имитирующие функциональные домены FGF21; часто используются модифицированные рекомбинантные формы или пептидные фрагменты с повышенной стабильностью и биодоступностью
  • Молекулярная масса: варьируется в зависимости от конкретного соединения, обычно 18–25 кДа для полноразмерных аналогов
  • Регистрационные номера: CAS-номера и INN не присвоены, так как препараты находятся на стадии клинических исследований
  • Эндогенный источник в организме: основной синтез FGF21 происходит в печени, дополнительные источники — скелетные мышцы, поджелудочная железа, жировая ткань
  • Ген, кодирующий природный пептид: FGF21

История открытия и разработки

Фибробластный фактор роста 21 (FGF21) был впервые идентифицирован в 2000 году как член семейства FGF, участвующий не в пролиферации клеток, а в регуляции метаболизма. В отличие от классических факторов роста, FGF21 действует как гормон, регулируя обмен глюкозы, липидов и энергии. Исследования на животных показали, что экзогенное введение FGF21 приводит к снижению массы тела, улучшению чувствительности к инсулину и снижению уровня триглицеридов, не вызывая гипогликемии.

Однако эндогенный FGF21 имеет короткий период полувыведения и низкую стабильность, что ограничивает его терапевтическое применение. Это стимулировало разработку более устойчивых аналогов — пептидных и не-пептидных миметиков, способных активировать сигнальный путь FGF21.

Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами

На текущий момент ни один FGF21-миметик не одобрен FDA, EMA или Минздравом РФ для клинического применения. Ряд соединений, таких как Pegbelfermin (BMS-986036) и Efruxifermin (AKR-001), прошли фазу I и II исследований при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и метаболическом синдроме.

Исследования показали улучшение показателей печени (снижение стеатоза, фиброза), улучшение инсулинорезистентности и умеренное снижение массы тела. Препараты разрабатываются компаниями Bristol-Myers Squibb, 89bio и другими. Регистрация ожидается не ранее 2026–2028 гг., при условии успешного завершения III фазы.

Механизм действия

FGF21 действует как эндокринный гормон, активируя комплекс рецепторов, состоящий из FGFR1c (фибробластного фактора роста рецептора 1c) и ко-рецептора β-Klotho. Этот комплекс экспрессируется в жировой ткани, печени и ЦНС.

Пептидные миметики FGF21 являются агонистами этого рецепторного комплекса. После связывания запускаются внутриклеточные сигнальные пути, включая MAPK/ERK и PI3K/Akt, что приводит к:

  • увеличению потребления глюкозы и жирных кислот в адипоцитах
  • стимуляции термогенеза в бежевой жировой ткани
  • снижению липогенеза в печени
  • улучшению чувствительности к инсулину
  • снижению аппетита (через центральные эффекты в гипоталамусе)

В отличие от инкретиномиметиков, FGF21 не влияет напрямую на секрецию инсулина, что снижает риск гипогликемии.

Клинические показания

Основные (в рамках исследований)

  • Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), включая неалкогольный стеатогепатит (НаСГ)
  • Метаболический синдром (ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия)
  • Сахарный диабет 2 типа (в составе комбинированной терапии)

Исследуемые (офф-лейбл, пре- и клинические данные)

  • Митохондриальные заболевания
  • Синдром липодистрофии
  • Неврологические расстройства (по данным ряда исследований, FGF21 может оказывать нейропротективное действие)
  • Старение и возрастные метаболические нарушения

Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат

Сценарий 1: пациент с НАЖБП и ожирением
Проблема: не удаётся нормализовать биохимию печени (АЛТ, ФГГ) и снизить массу тела несмотря на диету и физическую активность. ПЦР показывает признаки фиброза. Традиционные подходы (витамин Е, пиоглитазон) имеют ограниченную эффективность или побочные эффекты. Пациент интересуется новыми препаратами, направленными на улучшение состояния печени. FGF21-миметики привлекают своей способностью одновременно снижать стеатоз и фиброз. Эффект ожидается через 12–24 недели терапии, с умеренным снижением веса (5–10%) и значимым улучшением эластографии печени. Важно подчеркнуть, что препараты недоступны вне клинических исследований.

Сценарий 2: пациент с инсулинорезистентностью и дислипидемией
Проблема: высокий уровень триглицеридов, низкий ЛПВП, абдоминальное ожирение, но гликемия в пределах нормы. Статины не решают проблему. Пациент ищет препараты, направленные на коррекцию метаболического фенотипа. FGF21-миметики могут быть перспективны благодаря мощному липидному эффекту. Однако выбор в пользу уже одобренных препаратов (например, инкретиномиметиков) остаётся более обоснованным ввиду отсутствия регистрации FGF21-аналогов.

Сценарий 3: пациент с липодистрофией (врождённой или приобретённой)
Проблема: выраженная потеря подкожной жировой ткани, тяжёлая инсулинорезистентность, гепатомегалия. Рекомбинантный FGF21 (афлармин) ранее исследовался при липодистрофии и показал клиническую пользу. В этом случае интерес к миметикам оправдан, но доступ ограничен клиническими протоколами. Эффект может проявиться уже через 8–12 недель, особенно в снижении печеночного стеатоза и триглицеридов.

Схемы дозирования

Показание Начальная доза Поддерживающая доза Максимальная доза Кратность введения Особенности титрования
НАЖБП / НаСГ 10 мкг/кг 20 мкг/кг 28 мкг/кг 1 раз в неделю Постепенное увеличение каждые 4 недели для оценки переносимости
Липодистрофия 20 мкг/кг 40 мкг/кг 40 мкг/кг 1 раз в неделю Старт с низкой дозы при тяжёлой форме; мониторинг электролитов
СД2 (исследуется) 10 мкг/кг 20 мкг/кг 28 мкг/кг 1 раз в неделю Коррекция в зависимости от гликемии и массы тела

Особенности:

  • У пожилых пациентов доза может начинаться с нижней границы диапазона из-за повышенного риска мышечной потери
  • При почечной недостаточности тяжёлой степени (КК <30 мл/мин) данные ограничены — применение возможно только под наблюдением
  • При печеночной недостаточности — осторожность, особенно при циррозе; требуется мониторинг синтетической функции печени
  • Различий между мужчинами и женщинами в фармакокинетике не выявлено, но у женщин чаще отмечаются реакции в месте инъекции

Побочные эффекты

  • Очень часто: реакции в месте инъекции (покраснение, зуд)
  • Часто: тошнота, диарея, снижение аппетита, головная боль
  • Нечасто: повышение уровня желчных кислот, снижение массы костной ткани (по данным исследований на животных), снижение уровня фосфора
  • Редко: повышение АЛТ (транзиторное), аллергические реакции

Практические стратегии минимизации

  • Для метаболических пептидов: постепенное титрование дозы помогает снизить ЖКТ-непереносимость. Приём препарата вечером и после лёгкого приёма пищи может уменьшить тошноту.
  • Для всех: мониторинг электролитов (особенно фосфора и магния), костной плотности при длительном применении. При возникновении сильной диареи, желтухи, боли в животе или признаков гипофосфатемии (слабость, судороги) — немедленно обратиться к врачу.

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные: тяжёлая аллергия на компоненты препарата, беременность, лактация (отсутствие данных)
  • Относительные: остеопороз, дефицит фосфора, хронические ЖКТ-заболевания с мальабсорбцией
  • Особые группы: дети — не изучено; пожилые — повышенный риск потери костной и мышечной массы
  • Лекарственные взаимодействия: теоретически возможны взаимодействия с препаратами, влияющими на обмен фосфора (витамин D, диуретики), а также с другими метаболическими агентами (инсулин, инкретиномиметики) — требуется коррекция дозы для предотвращения гипогликемии или чрезмерной потери веса

Аналоги и сопоставимые препараты

Препарат Механизм действия Частота введения Эффективность Профиль безопасности Стоимость и доступность
Semaglutide (инкретиномиметик) Агонист ГПП-1 — стимулирует инсулин, снижает аппетит 1 раз в неделю Высокая эффективность по снижению веса (до 15%) Частые ЖКТ-побочки, редко — панкреатит Доступен в РФ и ЕС, высокая стоимость
Tirzepatide (двойной агонист ГПП-1/GIP) Двойной агонист — более выраженный метаболический эффект 1 раз в неделю До 20% снижения веса в исследованиях Схож с семаглютидом, выше частота тошноты Ограниченная доступность в РФ, очень высокая цена
Metreleptin (аналог лептина) Агонист лептина — при липодистрофии Ежедневно Эффективен при лептин-дефицитных состояниях Риск иммунных реакций, нейтропения Специализированный доступ, очень дорогой
FGF21-миметики (экспериментальные) Агонист FGF21 — влияет на жир, печень, энергозатраты 1 раз в неделю Умеренное снижение веса, сильный гепатопротективный эффект Меньше гипогликемии, но риск потери костной массы Недоступен вне исследований, будущая стоимость неизвестна

Питание и образ жизни на фоне препарата

  • Для метаболических пептидов: рекомендуется сбалансированное питание с умеренным дефицитом калорий (300–500 ккал/сут). Распределение белка (1,2–1,6 г/кг массы тела) важно для предотвращения потери мышечной массы. Ограничение насыщенных жиров и простых углеводов усиливает гепатопротективный эффект.
  • Физическая активность: аэробные и силовые тренировки 3–5 раз в неделю способствуют улучшению чувствительности к инсулину и сохранению мышц.
  • Универсальные рекомендации: достаточная гидратация (1,5–2 л/сут), сон 7–8 часов, контроль стресса — критически важны для стабильного метаболического ответа.

Сохранение результата после отмены

После прекращения действия FGF21-миметиков наблюдается постепенный возврат метаболических параметров к исходному уровню. Исследования показывают, что снижение массы тела и улучшение стеатоза печени могут частично сохраняться при условии сохранения здоровых привычек питания и физической активности.

Однако при отмене препарата без изменения образа жизни большинство пациентов возвращаются к исходному весу и метаболическому статусу в течение 6–12 месяцев. Стратегии поддержания включают:

  • ступенчатое снижение дозы (если возможно)
  • переход на другие одобренные метаболические препараты (например, инкретиномиметики)
  • укрепление устойчивых привычек: питание, движение, сон

Пожизненный приём не требуется, но может рассматриваться при тяжёлых формах НаСГ или липодистрофии под контролем врача.

Мифы и заблуждения

  • Миф: «FGF21-миметики позволяют есть всё и терять жир без усилий»
    Опровержение: клинические данные показывают, что максимальный эффект достигается на фоне диеты и физической активности. Без изменения образа жизни результаты ограничены.
  • Миф: «Это безопасная альтернатива инкретиномиметикам без побочек»
    Опровержение: у FGF21-миметиков свой профиль рисков, включая потенциальное влияние на костную ткань и электролитный баланс. Безопасность при длительном применении пока не установлена.
  • Миф: «Можно использовать самостоятельно, как БАД»
    Опровержение: речь идёт о мощных метаболических модуляторах. Самостоятельное применение вне клинических протоколов несёт риски и не рекомендовано. Доступ к препаратам ограничен.

Длительное применение: безопасно ли годы?

Данные о безопасности применения более 2 лет ограничены. В исследованиях продолжительностью до 72 недель не выявлено критических рисков, однако отмечено постепенное снижение минеральной плотности костной ткани у части пациентов. Также требуется мониторинг:

  • Анализы: биохимия (АЛТ, АСТ, ГГТ, щелочная фосфатаза, фосфор, кальций, креатинин), HbA1c, липидный профиль, пептид FGF21 (если доступно)
  • Инструментальные: УЗИ печени, фиброз-эластография (FibroScan) каждые 6–12 месяцев
  • Периодичность: контроль каждые 3–6 месяцев при длительной терапии
  • Признаки для коррекции: стойкое снижение фосфора, прогрессирование остеопении, повышение печеночных проб, необъяснимая потеря веса >15% от исходного

Заключение

Пептидные миметики FGF21 представляют собой перспективный класс метаболических регуляторов с уникальным действием на печень, жировую ткань и энергетический обмен. В отличие от инкретиномиметиков, они не стимулируют инсулин и не вызывают гипогликемию, что делает их привлекательными при НАЖБП и липодистрофии. На сегодняшний день препараты находятся на поздних стадиях клинических испытаний и не зарегистрированы в РФ и ЕС.

Их потенциальное место в терапевтической лестнице — вторая линия при неэффективности стандартных подходов, особенно у пациентов с выраженным поражением печени. В будущем FGF21-миметики могут стать частью комбинированной терапии метаболических заболеваний, но их применение требует строгого врачебного контроля, мониторинга и интеграции в комплексный подход, включающий питание и образ жизни.