Идентификация и происхождение
- Международное непатентованное название (МНН): Ангиотензин II
- Торговые названия (все зарегистрированные в РФ и ЕС): Giapreza (ЕС, США), в России препарат не зарегистрирован на момент последних данных
- Класс пептидов: Вазоактивный пептид, компонент ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
- Аминокислотная последовательность: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
- Молекулярная масса: 1046,2 г/моль
- Регистрационные номера: CAS 11128-99-7, INN 1394
- Эндогенный источник в организме: Синтезируется в сосудистом эндотелии и почках из ангиотензина I под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
- Ген, кодирующий природный пептид или его предшественник: AGT (ген ангиотензиногена)
История открытия и разработки
Ангиотензин II был впервые выделен в 1950-х годах как ключевой эффекторный пептид ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Его роль в регуляции артериального давления и гомеостазе жидкости была установлена в ходе фундаментальных исследований по физиологии сердечно-сосудистой системы. Синтетический аналог пептида разрабатывался для терапии тяжёлых форм гипотензии, резистентной к стандартным вазопрессорам.
Препарат на основе ангиотензина II — Giapreza — был разработан биотехнологической компанией La Jolla Pharmaceutical Company. В 2017 году он получил одобрение FDA по программе Breakthrough Therapy для лечения критически низкого артериального давления у взрослых с септическим или кардиогенным шоком. В ЕС препарат зарегистрирован с 2020 года. В Российской Федерации на данный момент ангиотензин II не включён в государственный реестр лекарственных средств.
Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами
Основой для одобрения стал рандомизированный контролируемый клинический trial (ATHOS-3), в котором у пациентов с шоком, не отвечающим на высокие дозы стандартных вазопрессоров, введение ангиотензина II приводило к быстрому повышению артериального давления и снижению потребности в других прессорах.
- FDA: одобрение в 2017 году по показанию повышение артериального давления у взрослых с гипотензией, связанной с сепсисом или кардиогенным шоком
- EMA: положительное заключение CHMP в 2020 году, регистрация в ЕС
- Минздрав РФ: официальная регистрация не проведена; препарат отсутствует в клинических протоколах
Производитель: La Jolla Pharmaceutical Company (США).
Механизм действия
Ангиотензин II является мощным эндогенным вазоконстриктором и действует как агонист двух типов рецепторов: AT1 и AT2. Основные физиологические эффекты реализуются через AT1-рецепторы, расположенные на гладкомышечных клетках сосудов, в надпочечниках, почках и центральной нервной системе.
Активация AT1-рецепторов приводит к:
- Сильной вазоконстрикции артериол — повышение системного сосудистого сопротивления
- Стимуляции секреции альдостерона из коры надпочечников — задержка натрия и воды в почках
- Увеличению симпатической активности
- Реабсорбции натрия в проксимальных канальцах почек
На клеточном уровне активация AT1-рецептора запускает G-протеин-опосредованные сигнальные каскады, включая фосфолипазу C, повышение внутриклеточного Ca2+ и активацию протеинкиназы C.
Клинические показания
Основные
- Гипотензия, резистентная к стандартной терапии, у взрослых с септическим или кардиогенным шоком (одобрено FDA и EMA)
Исследуемые
- Шок при тяжёлой травме или остром панкреатите
- Артериальная гипотензия у пациентов с циррозом печени и гепаторенальным синдромом (по данным ряда исследований)
- Поддержание перфузии органов при экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО)
Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат
Ангиотензин II — препарат исключительно для применения в условиях интенсивной терапии. Ниже приведены реальные сценарии его использования.
Сценарий 1: Септический шок с неадекватным ответом на вазопрессины
Проблема: У пациента с пневмонией развился септический шок. Несмотря на высокие дозы норадреналина и вазопрессина, артериальное давление остаётся ниже 65 мм рт. ст. в среднем.
Почему выбирают ангиотензин II: Он действует по альтернативному механизму — через РААС — и может быть эффективен у пациентов с истощением эндогенной активности этой системы. В отличие от других вазопрессоров, он не оказывает прямого бета-адренергического действия, что снижает риск тахикардии.
Ожидания: Повышение АД — в течение первых часов. Эффект носит временный характер и требует непрерывной инфузии. Выживаемость в исследовании ATHOS-3 не продемонстрировала статистически значимого улучшения, но показала тенденцию к снижению потребности в других прессорах.
Сценарий 2: Кардиогенный шок после инфаркта миокарда
Проблема: У пациента после обширного инфаркта — кардиогенный шок, низкое сердечное наполнение, но сохранённая функция миокарда. Норадреналин даёт минимальный эффект.
Почему выбирают ангиотензин II: При относительной недостаточности РААС (например, при длительной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина) экзогенный ангиотензин II может восстановить вазоконстрикцию и улучшить перфузию.
Ожидания: Улучшение гемодинамики — в первые 1–2 часа. Эффект зависит от адекватности объёма циркулирующей крови.
Важно: Применение ангиотензина II возможно только в условиях ОРИТ под постоянным мониторингом АД, ЧСС, диуреза и лабораторных показателей. Самолечение или использование вне стационара недопустимо.
Схемы дозирования
| Показание | Начальная доза | Поддерживающая доза | Максимальная доза | Кратность введения | Особенности титрования |
|---|---|---|---|---|---|
| Септический/кардиогенный шок | 20 нг/кг/мин | Постепенная коррекция в зависимости от АД | 80 нг/кг/мин | Непрерывная инфузия | Титрование каждые 5–15 минут до достижения целевого АД; одновременное снижение дозы других вазопрессоров |
Особенности:
- Пожилые пациенты: не требуется специальная коррекция дозы, но требуется более осторожное титрование из-за повышенного риска ишемических осложнений
- Почечная недостаточность: доза не корректируется, но требуется мониторинг диуреза и уровня креатинина
- Печёночная недостаточность: данные ограничены; применение возможно с осторожностью
- Пол: различий в метаболизме и эффективности не выявлено
Побочные эффекты
Частота побочных эффектов по данным ATHOS-3 и постмаркетинговых наблюдений:
- Очень часто: Тромбообразование в периферических катетерах, повышение лактата (в условиях шока — сложно интерпретировать)
- Часто: Тромбозы (включая венозные и артериальные), тромбоцитопения, тахикардия, ишемия конечностей
- Нечасто: Аритмии, нарушения электролитного баланса, повышение печеночных трансаминаз
- Редко: Инсульт, инфаркт миокарда, некроз тканей при экстравазации
Практические стратегии минимизации
- Для гормональных/вазоактивных пептидов: Регулярный мониторинг АД, ЧСС, диуреза, ЭКГ; профилактика тромбозов (низкомолекулярные гепарины при отсутствии противопоказаний); использование центральных венозных катетеров для инфузии
- Для всех: При появлении боли в груди, острой неврологической симптоматики, ишемии конечностей, острой остановке мочеиспускания — немедленно прекратить инфузию и вызвать реанимационную бригаду
Противопоказания и предостережения
- Абсолютные противопоказания: Гиперчувствительность к ангиотензину II или компонентам препарата
- Относительные противопоказания: Тромбоэмболические заболевания в анамнезе, выраженная атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия в анамнезе
- Особые группы:
- Беременность: Данные отсутствуют; препарат не рекомендован (ангиотензин II может вызывать сокращения матки)
- Дети: Безопасность и эффективность не установлены
- Пожилые: Повышенный риск ишемических осложнений — требуется осторожное титрование
- Лекарственные взаимодействия:
- Ингибиторы АПФ и БРА (блокаторы рецепторов ангиотензина) могут снижать эффективность ангиотензина II
- Совместное применение с другими вазопрессорами повышает риск гипертензии и ишемии
Аналоги и сопоставимые препараты
| Препарат | Механизм действия | Частота введения | Эффективность | Профиль безопасности | Стоимость и доступность |
|---|---|---|---|---|---|
| Ангиотензин II (Giapreza) | Прямой агонист AT1-рецепторов | Непрерывная инфузия | Быстрое повышение АД у резистентных пациентов | Высокий риск тромбозов | Очень высокая; ограниченная доступность |
| Норадреналин | Агонист α-адренорецепторов | Непрерывная инфузия | Первый выбор при шоке; высокая эффективность | Риск аритмий, ишемии | Низкая; широко доступен |
| Вазопрессин | Агонист V1-рецепторов | Непрерывная инфузия | Эффективен при дефиците эндогенного вазопрессина | Риск ишемии кишечника, кожных покровов | Средняя; доступен в большинстве ОРИТ |
| Допамин | Агонист дофаминовых и адренорецепторов (дозозависимо) | Непрерывная инфузия | Меньшая эффективность по сравнению с норадреналином | Высокий риск аритмий, некроза тканей | Низкая; устаревший препарат |
Питание и образ жизни на фоне препарата
Ангиотензин II применяется исключительно в условиях критического состояния, поэтому рекомендации по питанию и образу жизни носят поддерживающий характер и реализуются в рамках комплексной терапии.
- Для вазоактивных пептидов: Нутритивная поддержка — энтеральное или парентеральное питание в зависимости от проходимости ЖКТ; контроль баланса жидкости и электролитов
- Универсальное: Поддержание адекватной гидратации (по данным центрального венозного давления), обеспечение качественного сна (при возможности), минимизация стресса — в рамках возможностей реанимационного ухода
Сохранение результата после отмены
Ангиотензин II не предназначен для длительного или поддерживающего применения. После отмены:
- Артериальное давление возвращается к исходному уровню, если не устранена основная причина шока
- Эффект препарата исчезает в течение нескольких минут после прекращения инфузии
- Сохранение стабильного АД возможно только при улучшении функции сердца, ликвидации инфекции, восстановлении объёма циркулирующей крови
Стратегии поддержания результата:
- Поэтапное снижение дозы при восстановлении чувствительности к эндогенным вазопрессорам
- Переход на другие препараты (например, норадреналин в более низких дозах)
- Коррекция основного заболевания — антибиотики, кардиотропная терапия, диализ при необходимости
Пожизненный приём не требуется — препарат используется кратковременно (обычно от нескольких часов до 48 часов).
Мифы и заблуждения
- Миф: Ангиотензин II можно использовать как «усилитель» давления при обычной гипотонии у здоровых людей
Опровержение: Препарат предназначен исключительно для критических состояний в ОРИТ. Применение у стабильных пациентов вызовет опасную гипертензию и ишемические осложнения. - Миф: Он безопаснее других вазопрессоров, потому что физиологичен
Опровержение: Несмотря на эндогенное происхождение, экзогенный ангиотензин II связан с высоким риском тромбозов и ишемии. Его безопасность ниже, чем у норадреналина, в ряде клинических ситуаций. - Миф: Можно применять в домашних условиях при хронической слабости и низком давлении
Опровержение: Это невозможно технически (требуется непрерывная инфузия) и крайне опасно. Хроническая гипотензия требует этиологической диагностики, а не применения препаратов интенсивной терапии.
Длительное применение: безопасно ли годы?
Ангиотензин II не предназначен для длительного применения. Средняя продолжительность терапии — менее 48 часов. Данные о безопасности применения более 72 часов ограничены.
В долгосрочных исследованиях участие пациентов с длительной инфузией ангиотензина II не предусмотрено. О рисках хронического воздействия пептида на сердечно-сосудистую систему, почки и сосудистый эндотелий клинических данных нет.
Рекомендации по мониторингу:
- Какие анализы: Клинический анализ крови, коагулограмма, электролиты, креатинин, печеночные пробы, лактат, газы артериальной крови
- Периодичность: Ежедневно или чаще — по клиническому состоянию
- Признаки для коррекции: Тромбоцитопения, повышение Д-димера, олигурия, ишемия конечностей, аритмии — требуют немедленной оценки и, возможно, отмены препарата
Заключение
Ангиотензин II — это специализированный вазоактивный пептид, предназначенный для кратковременного применения у пациентов с критически низким артериальным давлением, не отвечающим на стандартную терапию. Его уникальный механизм действия через РААС делает его ценным инструментом в арсенале реаниматолога, особенно при дефиците эндогенного ангиотензина.
Препарат занимает нишу спасательной терапии и не заменяет базовые меры по лечению шока. Его использование требует строгого контроля, высокой квалификации персонала и оснащённого реанимационного оборудования.
Перспективы развития класса вазоактивных пептидов связаны с поиском более селективных модуляторов РААС, а также с возможностью персонализированного подхода — например, на основе уровня эндогенных вазопрессоров. Однако вне условий интенсивной терапии применение ангиотензина II нецелесообразно и потенциально опасно.