Пептиды

Terlipressin

Идентификация и происхождение

  • Международное непатентованное название (МНН): Терлипрессин
  • Торговые названия (в РФ и ЕС): Глипрессин (Россия, Германия, Франция, Италия), Terlipressin Actavis (ЕС), Terlipressin Sandoz (ЕС)
  • Класс пептидов: Синтетический аналог вазопрессина (прессорный пептид, селективный агонист V1-рецепторов)
  • Аминокислотная последовательность или тип модификации: Терлипрессин — модифицированная форма лизин-вазопрессина, в которой глицин в положении 8 заменён на D-аргинин, а N-концевой цистеин заменён на триптофил-лизин. Это повышает стабильность и селективность к V1-рецепторам
  • Молекулярная масса: Около 1190 Да
  • Регистрационные номера: CAS 14636-12-5, INN 2079
  • Эндогенный источник в организме: Природный аналог — аргинин-вазопрессин (АВП), синтезируется в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса, накапливается и высвобождается из задней доли гипофиза
  • Ген, кодирующий природный пептид: AVP (ген аргинин-вазопрессина), локализован на хромосоме 20p13

История открытия и разработки

Терлипрессин был синтезирован в 1970-х годах как пролекарство вазопрессина с целью улучшения его фармакокинетических свойств. Основной задачей было создание препарата, обладающего более продолжительным действием и меньшим влиянием на V2-рецепторы, ответственные за антидиуретический эффект. В отличие от вазопрессина, терлипрессин медленно метаболизируется в организме с высвобождением активного лизин-вазопрессина, что обеспечивает стабильный сосудосуживающий эффект.

Первые клинические испытания были сосредоточены на его применении при гипотензии и шоке. Однако наибольшее клиническое значение препарат получил в гепатологии — в лечении осложнений цирроза печени, особенно гастроинтестинального кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода.

Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами

Терлипрессин прошёл серию крупных рандомизированных контролируемых исследований, включая метаанализы, подтвердившие его эффективность при острых варикозных кровотечениях. Препарат одобрен:

  • EMA (Европейское агентство лекарственных средств): с 2000-х годов для лечения острого варикозного кровотечения у пациентов с циррозом печени
  • Минздрав РФ: включён в клинические рекомендации по гепатологии и реаниматологии как препарат выбора при варикозном кровотечении
  • FDA: терлипрессин не одобрен для широкого применения в США, однако в 2022 году был одобрен терлипрессин (под торговой маркой Terlivaz) для лечения гепаторенального синдрома 1 типа — это стало важным шагом в признании его системного действия

Основной производитель — Ferring Pharmaceuticals, также доступны генерики от Sandoz, Actavis и других европейских фармкомпаний.

Механизм действия

Терлипрессин является селективным агонистом V1-рецепторов вазопрессина, расположенных на гладкомышечных клетках сосудов. После введения он постепенно гидролизуется до активного метаболита — лизин-вазопрессина, что обеспечивает пролонгированное действие.

Основные физиологические эффекты:

  • Сосудосуживающий эффект: особенно выражен в спланхническом кровеносном русле (брыжеечные артерии, воротная вена), что снижает портальное давление
  • Снижение кровотока в системе воротной вены: уменьшает риск рецидива кровотечения из варикозных узлов пищевода
  • Минимальное влияние на V2-рецепторы: в отличие от вазопрессина, терлипрессин слабо задерживает воду, что снижает риск гипонатриемии

На клеточном уровне активация V1-рецепторов приводит к стимуляции Gq-белка, активации фосфолипазы C, повышению уровня инозитолтрифосфата (IP3) и увеличению внутриклеточного кальция — что вызывает сокращение гладких мышц сосудов.

Клинические показания

Основные (одобренные)

  • Острое варикозное кровотечение из вен пищевода: одобрено в ЕС и РФ как часть комбинированной терапии (вместе с эндоскопическим лигированием и бета-блокаторами)
  • Гепаторенальный синдром 1 типа (ГРС-1): одобрено FDA и EMA. Применяется в комбинации с альбумином для улучшения почечной перфузии

Исследуемые (офф-лейбл)

  • Септический шок: изучается как альтернатива норадреналину, особенно у пациентов с резистентной гипотензией. По данным ряда исследований, может улучшать стабильность гемодинамики
  • Асцит, резистентный к диуретикам: предполагается, что снижение портального давления может уменьшить образование асцита
  • Профилактика печеночной энцефалопатии: косвенное действие через улучшение гемодинамики и снижение продукции аммиака

Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат

Терлипрессин используется исключительно в стационарных условиях под контролем врачей реаниматологов, гепатологов и гастроэнтерологов. Ниже — три реальных сценария.

1. Острое кровотечение из варикозных вен пищевода

Проблема: пациент с циррозом печени внезапно начинает рвать кровью. Риск смерти в первые 6 часов — до 30%.
Почему выбирают терлипрессин: он быстро снижает давление в воротной вене, уменьшая кровоток к варикозным узлам. По сравнению с соматостатином или октреотидом, терлипрессин более эффективен в контроле кровотечения.
Ожидания: эффект наступает в течение 30–60 минут. Согласно исследованиям, частота остановки кровотечения повышается до 70–80% при использовании в комбинации с эндоскопией. Длительность терапии — 2–5 дней.

2. Гепаторенальный синдром 1 типа

Проблема: у пациента с циррозом быстро прогрессирует острая почечная недостаточность без другой очевидной причины.
Почему выбирают терлипрессин: он улучшает почечную перфузию за счёт селективного сужения спланхнических сосудов и перераспределения кровотока. В отличие от допамина, не вызывает тахикардии и аритмий.
Ожидания: улучшение диуреза и снижение креатинина возможно уже через 2–3 дня. Однако эффект временный — без трансплантации печени выживаемость остаётся низкой.

3. Септический шок (офф-лейбл)

Проблема: пациент не реагирует на высокие дозы норадреналина.
Почему выбирают терлипрессин: он может снизить потребность в катехоламинах и улучшить микроциркуляцию. В ряде исследований показано, что терлипрессин уменьшает летальность при резистентном шоке.
Ожидания: стабилизация АД через несколько часов. Однако риск ишемических осложнений требует тщательного мониторинга.

Важно: терлипрессин — не самостоятельное средство. Его применение возможно только в условиях реанимации с мониторингом АД, диуреза, ЭКГ и признаков ишемии.

Схемы дозирования

Показание Начальная доза Поддерживающая доза Максимальная доза Кратность введения Особенности титрования
Острое варикозное кровотечение 1–2 мг 1–2 мг 4 мг/сут Каждые 4–6 часов Доза корректируется по АД и диурезу. Отмена — постепенно после стабилизации
Гепаторенальный синдром (с альбумином) 1 мг 1 мг 12 мг/сут Каждые 6 часов Лечение продолжается до улучшения функции почек или 14 дней. Постепенная отмена
Септический шок (офф-лейбл) 0.5–1 мг 0.5–1 мг 2 мг/сут Каждые 6–8 часов Только при недостаточном ответе на катехоламины. Мониторинг микроциркуляции обязателен

Особенности:

  • Пожилые пациенты: рекомендуется начинать с нижних доз из-за повышенного риска ишемии
  • Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется, но требуется мониторинг диуреза и признаков перегрузки
  • Печеночная недостаточность: терлипрессин метаболизируется в печени, поэтому при тяжёлом циррозе эффект может быть пролонгирован
  • Пол: различий в фармакокинетике между мужчинами и женщинами не выявлено

Побочные эффекты

Частота побочных эффектов по классификации:

  • Очень часто: боли в животе, тошнота, диарея (связаны с мезентериальным кровоснабжением)
  • Часто: гипертензия, брадикардия, ишемия кишечника, судороги
  • Нечасто: инфаркт миокарда, кожная ишемия (пальцы, нос), печеночная декомпенсация
  • Редко: острый инсульт, некроз тканей при экстравазации

Практические стратегии минимизации

  • Для ЖКТ-пептидов: хотя терлипрессин не относится к инкретинам, его влияние на мезентериальный кровоток требует контроля за болевым синдромом. При болях в животе — исключение ишемии кишечника, при необходимости — снижение дозы
  • Для гормональных: терлипрессин не влияет напрямую на гормональный фон, но при передозировке возможны гипертензия и брадикардия. Мониторинг АД и ЭКГ обязателен
  • Для всех: немедленно обратиться к врачу при возникновении болей в груди, онемения конечностей, резкой боли в животе, судорогах или снижении диуреза

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные противопоказания: тяжёлая ишемическая болезнь сердца, неконтролируемая артериальная гипертензия, выраженная периферическая сосудистая недостаточность, индивидуальная непереносимость
  • Относительные противопоказания: пожилой возраст, аритмии, хроническая почечная недостаточность, диабетическая ангиопатия
  • Беременность и лактация: данные ограниченны. Применение возможно только при прямом жизненном показании
  • Дети: не изучено, не рекомендуется
  • Лекарственные взаимодействия: усиливает эффект других прессоров (норадреналин, вазопрессин). Осторожность при одновременном применении с бета-блокаторами (риск брадикардии)

Аналоги и сопоставимые препараты

Препарат Механизм действия Частота введения Эффективность Профиль безопасности Стоимость и доступность
Терлипрессин Селективный агонист V1-рецепторов (пролекарство) Каждые 4–6 часов Высокая при варикозном кровотечении и ГРС Риск ишемии, но меньше, чем у вазопрессина Дороже, но доступен в РФ и ЕС
Вазопрессин Агонист V1 и V2 рецепторов Непрерывная инфузия Эффективен, но выше риск гипонатриемии и ишемии Более высокий профиль риска Дешевле, но требует ИВЛ и мониторинга
Октреотид Соматостатиновый аналог, снижает портальное давление Подкожно или инфузионно, 2–3 раза в день Умеренная эффективность при кровотечении Меньше ишемических осложнений, но возможны ЖКТ-нарушения Средняя стоимость, доступен
Норадреналин α-адреномиметик, общий вазоконстриктор Непрерывная инфузия Основа терапии шока, но не снижает портальное давление Риск тахикардии, аритмий, ишемии Низкая стоимость, широко доступен

Питание и образ жизни на фоне препарата

Терлипрессин применяется в критических состояниях, поэтому рекомендации по питанию и образу жизни носят вспомогательный характер:

  • Для метаболических: не применимо напрямую, но пациентам с циррозом показана низкосолевая диета, ограничение белка при энцефалопатии
  • Для анаболических: терлипрессин не влияет на мышечную массу, но при длительной госпитализации важно предотвращать катаболизм — адекватное белковое питание (при отсутствии энцефалопатии)
  • Для гормональных: препарат не влияет на гормональный фон, но у пациентов с циррозом возможны эндокринные нарушения — требуется мониторинг
  • Универсальное: важна гидратация (при отсутствии асцита), контроль электролитов, поддержание сна и минимизация стресса — особенно в условиях ИНТ

Сохранение результата после отмены

Терлипрессин — симптоматический препарат, не влияющий на основное заболевание. После отмены:

  • Портальное давление возвращается к исходному уровню
  • Риск рецидива кровотечения или прогрессирования ГРС остаётся высоким
  • Данные исследований показывают, что без трансплантации печени долгосрочное выживание ограничено

Стратегии поддержания результата:

  • Переход на профилактическую терапию: бета-блокаторы (пропранолол, надолол)
  • Эндоскопическая профилактика (лигирование)
  • Оценка критериев трансплантации печени

Пожизненный приём не требуется — терапия носит краткосрочный, эпизодический характер.

Мифы и заблуждения

  • «Терлипрессин можно использовать как антигипотензив»: ошибочно. Это прессорный агент, используемый при гипотензии и шоке. Применение при нормальном АД опасно
  • «Безопасен для домашнего применения»: категорически неверно. Терлипрессин применяется только в стационаре из-за риска ишемии и необходимости мониторинга
  • «Лечит цирроз печени»: нет. Препарат устраняет осложнения, но не влияет на прогрессирование фиброза
  • «Можно заменить на БАДы с вазопрессином»: БАДы с вазопрессином неэффективны и не регулируются. Использование терлипрессина требует рецепта и контроля

Длительное применение: безопасно ли годы?

Терлипрессин не предназначен для длительного применения. Исследования охватывают периоды до 14 дней. Данные о применении более 2 недель ограничены.

Рекомендации по мониторингу:

  • Анализы: креатинин, электролиты, печеночные пробы, КЩС, лактат, полный анализ крови
  • Инструментальные методы: ЭКГ, УЗИ почек и печени, допплерография печеночных сосудов
  • Периодичность: ежедневно при введении, дополнительно по клинической картине
  • Признаки для коррекции: повышение лактата, снижение диуреза, боли в животе, ишемические изменения на ЭКГ

Длительная терапия не рекомендуется из-за накопления риска ишемических осложнений.

Заключение

Терлипрессин — важный пептидный препарат в лечении острых осложнений цирроза печени. Как селективный агонист V1-рецепторов, он занимает ключевое место в терапии варикозного кровотечения и гепаторенального синдрома. Его применение строго ограничено стационарными условиями и требует мультидисциплинарного подхода.

В терапевтической лестнице терлипрессин стоит выше соматостатиновых аналогов по эффективности, но требует более тщательного мониторинга. Будущее развитие класса может быть связано с созданием более селективных и безопасных аналогов вазопрессина, а также комбинированных форм для улучшения органной перфузии без ишемических рисков.