Анализы

Ревматоидный фактор

Идентификация и биохимия

Полное название: Ревматоидный фактор (РФ) — это аутоантитело, направленное против Fc-фрагмента иммуноглобулина G (IgG). Оно не является продуктом одного конкретного гена, а представляет собой гетерогенную популяцию антител, преимущественно классов IgM, реже — IgG, IgA, IgE или IgD, которые распознают консервативные участки в Fc-области молекул IgG.

Синонимы: Rheumatoid Factor (RF), антитела к Fc-фрагменту IgG, IgM-ревматоидный фактор (если определяется именно IgM-класс), аутоантитела к IgG.

Ген: Поскольку ревматоидный фактор представляет собой антитело, его синтез обусловлен рекомбинацией генов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах. Конкретный ген не определён, так как РФ — это продукт поликлональной или олигоклональной активации В-клеток. Участие в регуляции может иметься у генов, ассоциированных с аутоиммунными процессами, например, PTPN22, HLA-DRB1 (особенно shared epitope аллели), но они не кодируют сам РФ.

Молекулярная масса: Варьируется в зависимости от изотипа. Для IgM-ревматоидного фактора — около 970 кДа (пентамер), для IgG — около 150 кДа. Масса не определяется напрямую в клинических анализах.

Форма в образце: Циркулирует в сыворотке крови в виде свободных иммунных комплексов или в комплексе с IgG. Определяется преимущественно как IgM-антитело к IgG, но могут быть выявлены и изотипы IgA, IgG, IgE.

LOINC-код: LOINC-код может отличаться в зависимости от метода и изотипа. Примеры: 10392-5 (Rheumatoid factor, serum), 10393-3 (Rheumatoid factor [Mass/volume] in Serum), 13572-3 (IgM Rheumatoid factor). Уточнение необходимо в зависимости от конкретной лаборатории и метода.

SNOMED CT: 1605005 (Rheumatoid factor measurement), 251740002 (IgM rheumatoid factor measurement). Код может варьироваться в зависимости от контекста использования.

Физиологическая роль

Ревматоидный фактор не имеет известной физиологической функции у здоровых людей. В норме антитела к собственным IgG отсутствуют или присутствуют в очень низких концентрациях. Однако в небольших количествах РФ может обнаруживаться при физиологической поликлональной активации В-лимфоцитов, например, при инфекциях, старении или воспалительных процессах, где происходит модификация Fc-фрагмента IgG (например, деамилирование, окисление), что делает его антигенным.

Вырабатывается плазматическими клетками, дифференцированными из В-лимфоцитов, преимущественно в лимфатических узлах, селезёнке и очагах хронического воспаления. В патологических условиях (например, при ревматоидном артрите) образование РФ связано с нарушением толерантности к собственным антигенам и активацией аутореактивных В-клеток.

RF не участвует в нормальных сигнальных путях, но в патологических условиях может усиливать воспаление через активацию комплемента (классический путь) и Fc-рецепторов на макрофагах, нейтрофилах и других клетках иммунной системы, способствуя фагоцитозу иммунных комплексов и высвобождению провоспалительных цитокинов (например, TNF-α, IL-1, IL-6).

Патофизиология

Повышение уровня ревматоидного фактора связано с образованием иммунных комплексов «анти-IgG + IgG», которые откладываются в тканях (синовиальной оболочке суставов, сосудах, легких, почках), активируя комплемент и привлекая воспалительные клетки. Это приводит к хроническому воспалению, повреждению тканей и прогрессированию аутоиммунных заболеваний.

Состояния, при которых уровень РФ повышается:

  1. Ревматоидный артрит (РА): у 70–80% пациентов с серопозитивным РА наблюдается положительный РФ. Связан с более тяжёлым течением, системными проявлениями и эрозивным поражением суставов.
  2. Синдром Шегрена: до 70% случаев, особенно при первичном варианте. РФ может предшествовать развитию клинических симптомов.
  3. Системная красная волчанка (СКВ): у 15–30% пациентов, но обычно в более низких титрах, чем при РА.
  4. Смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD), склеродермия, полимиозит: реже, с варьирующей частотой.
  5. Инфекции: хронические бактериальные (туберкулёз, сифилис), вирусные (гепатит B и C, ВИЧ, инфекционный мононуклеоз), паразитарные (малярия). РФ здесь — следствие поликлональной активации В-клеток.
  6. Цирроз печени, первичный билиарный цирроз: из-за нарушения клиренса иммунных комплексов и хронической антигенной стимуляции.
  7. Лёгочные заболевания: саркоидоз, силикоз, пневмокониозы.
  8. Злокачественные новообразования: особенно лимфопролиферативные (хронический лимфолейкоз, лимфомы).
  9. Старение: у 5–10% здоровых людей старше 65 лет РФ может быть положительным при отсутствии клинических проявлений («изолированный РФ»).

Состояния с пониженным уровнем РФ: РФ не определяется у большинства здоровых людей. Отсутствие РФ не исключает аутоиммунное заболевание (например, серонегативный РА). Низкие уровни не имеют клинического значения, так как РФ не является жизненно важным компонентом иммунной системы.

Референсные значения

Метод Единицы измерения Референсные значения Зависимость от возраста/пола
Турбидиметрия, нефелометрия МЕ/мл или МЕ/л Обычно < 14–20 МЕ/мл (зависит от лаборатории) Увеличивается с возрастом; у лиц старше 60 лет — до 5–10% могут иметь положительный результат без патологии. Пол не оказывает значимого влияния.
Латекс-агглютинация (полуколичественный) Титр (например, 1:40, 1:80) Отрицательный или < 1:20–1:40 Аналогично — возрастная зависимость
ИФА (IgM, IgA, IgG РФ) Ед/мл или МЕ/мл Зависит от набора; обычно < 20–25 Ед/мл То же

Примечание: Референсные значения строго зависят от метода, реагентов и калибровки. Каждая лаборатория должна указывать свои референсы. Не существует универсального порога.

Методы определения

1. Латекс-агглютинация:

  • Принцип: визуализация агглютинации частиц латекса, покрытых IgG, при взаимодействии с РФ в сыворотке.
  • Чувствительность: умеренная (~70%), низкая специфичность.
  • Платформа: ручной тест, подходит для экспресс-диагностики.
  • Преаналитика: сыворотка, избегать гемолиза, липемии. Хранение при 2–8 °C до 72 ч.

2. Турбидиметрия и нефелометрия:

  • Принцип: количественное измерение мутности раствора при образовании иммунных комплексов РФ с IgG, иммобилизованным на частицах.
  • Чувствительность: 80–90%, высокая воспроизводимость.
  • Платформа: автоматические анализаторы (например, Siemens, Beckman Coulter, Roche).
  • Преаналитика: сыворотка, стабильна при 2–8 °C до 1 недели, при –20 °C — месяцы.

3. Иммуноферментный анализ (ИФА):

  • Принцип: РФ связывается с иммобилизованным IgG, детекция — с помощью фермент-конъюгированного антитела к IgM (или IgA/IgG).
  • Чувствительность: 85–95%, позволяет дифференцировать изотипы.
  • Платформа: микропланшетные анализаторы.
  • Преаналитика: сыворотка, избегать многократного замораживания-оттаивания.

4. Иммунно-хемилюминесцентный анализ (ИХЛА):

  • Принцип: детекция РФ с использованием люминесцентных меток.
  • Чувствительность: высокая (до 95%), широкий динамический диапазон.
  • Платформа: автоматизированные системы (например, Abbott Architect, Siemens Atellica).
  • Преаналитика: аналогична ИФА.

5. ПЦР: Не используется для определения РФ, так как РФ — это белок (антитело), а не нуклеиновая кислота. ПЦР может применяться для изучения экспрессии генов, ассоциированных с продукцией РФ, но не в рутинной диагностике.

Клинические показания

Когда назначают:

  • Подозрение на ревматоидный артрит (симметричный артрит мелких суставов, утренняя скованность >1 часа).
  • Оценка серопозитивности при РА (в сочетании с АЦЦП).
  • Диагностика синдрома Шегрена (сухость глаз/рта, паротит, экстралингвальные проявления).
  • Дифференциальная диагностика хронических артритов.
  • Оценка системных проявлений при аутоиммунных заболеваниях (васкулит, узелки, плеврит).
  • Хронические инфекции (гепатит С, ВИЧ) — для исключения криоглобулинемии или аутоиммунных проявлений.

Когда не назначают:

  • Для скрининга аутоиммунных заболеваний у бессимптомных пациентов.
  • При остром моноартрите неясной этиологии (приоритет — исследование синовиальной жидкости).
  • Для мониторинга активности ревматоидного артрита — РФ слабо коррелирует с активностью процесса.
  • При типичной клинической картине остеоартроза или подагры.

Интерференции и ограничения

  • Лекарства: Нет прямого влияния лекарств на уровень РФ. Однако биологические препараты (ритуксимаб — анти-CD20) могут снижать уровень РФ за счёт истощения В-клеток. Иммунодепрессанты (метотрексат, азатиоприн) могут снижать титр, но не устраняют РФ полностью.
  • Биологические факторы:
    • Гемолиз, липемия, билирубинемия — могут мешать оптическим методам (латекс-агглютинация, турбидиметрия).
    • Высокая концентрация циркулирующих иммунных комплексов — может приводить к «зональному эффекту» (ложноотрицательный результат при очень высоких титрах).
    • Реверс-ревматоидный фактор — редкое явление, при котором антитела направлены против F(ab’)2-фрагмента IgM, может мешать некоторым тестам.
  • Ложноположительные результаты: Возможны при:
    • Хронических инфекциях (особенно вирусных).
    • Циррозе печени.
    • Злокачественных новообразованиях.
    • Старении.
  • Ложноотрицательные результаты: При серонегативном РА (30% случаев), при низком титре, при использовании нечувствительных методов (например, латекс-агглютинация).

Интерпретация и тактика

Положительный РФ:

  • Не является диагнозом. Требует клинической корреляции.
  • При наличии симптомов артрита — оценивается в комплексе с АЦЦП, клиникой, визуализацией.
  • При изолированном повышении — наблюдение, исключение хронических инфекций, аутоиммунных и онкологических заболеваний.
  • Целевые значения при терапии: РФ не используется как цель терапии. Снижение титра возможно при эффективном лечении (например, при применении ритуксимаба), но не является критерием ремиссии.

Отрицательный РФ:

  • Не исключает ревматоидный артрит или другие аутоиммунные заболевания (особенно серонегативный РА).
  • Оценка должна продолжаться с учётом других маркеров и клиники.

Советы пациенту:

  • Положительный РФ не означает, что у вас обязательно ревматоидный артрит.
  • Результат нужно рассматривать вместе с симптомами, осмотром и другими анализами.
  • Не паникуйте при изолированном повышении — оно может быть связано с возрастом или перенесённой инфекцией.
  • Следуйте рекомендациям ревматолога; при необходимости будут назначены дополнительные обследования.

Связь с другими маркерами

Ревматоидный фактор интерпретируется в сочетании с:

  • Антицитруллиновые антитела (АЦЦП): более специфичный маркер ревматоидного артрита. Комбинация РФ+ и АЦЦП+ указывает на высокий риск эрозивного артрита и системных проявлений.
  • С-реактивный белок (СРБ), СОЭ: отражают воспаление, но не специфичны. Используются для оценки активности процесса.
  • Общий IgM: при гипергаммаглобулинемии (например, при циррозе) может быть ложное повышение РФ.
  • Криоглобулины: при положительном РФ и васкулите — необходимо исключить криоглобулинемию, особенно при гепатите С.
  • Антинуклеарные антитела (ANA): при подозрении на СКВ или смешанное аутоиммунное заболевание.

Вывод

Ревматоидный фактор — это аутоантитело, преимущественно IgM-класса, направленное против Fc-фрагмента IgG. Является вспомогательным, но не патогномоничным маркером ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. Повышен при РА, синдроме Шегрена, хронических инфекциях, циррозе, онкологии и у пожилых. Не используется для мониторинга терапии. Интерпретация требует учёта клинической картины и других лабораторных данных, особенно АЦЦП. Методы определения варьируют по чувствительности и специфичности; референсные значения зависят от лаборатории. Положительный результат без симптомов не требует лечения, но может нуждаться в наблюдении.