Анализы

Мелатонин

Идентификация и биохимия

Полное название: Мелатонин (лат. N-ацетил-5-метокситриптамин, N-acetyl-5-methoxytryptamine).

Синонимы: N-ацетил-5-метокситриптамин, 5-метокси-N-ацетилтриптамин, MLT.

Ген: Мелатонин не кодируется отдельным геном, поскольку является нейрогормоном, синтезируемым из аминокислоты триптофан. Синтез регулируется ферментами, кодируемыми генами: TPH1 (триптофан-гидроксилаза 1), AANAT (арилалкиламин-N-ацетилтрансфераза) и ASMT (ацетилсеротонин-O-метилтрансфераза). Последние два фермента являются ключевыми в конечных стадиях синтеза.

Молекулярная масса: 232,28 г/моль.

Форма в биологических жидкостях: В крови и моче циркулирует в свободной (не связанной с белками) форме, преимущественно в плазме. В меньших количествах выводится в виде метаболитов (например, 6-сульфатоксимелатонин) с мочой.

LOINC-код: LOINC-код для мелатонина в плазме или сыворотке может варьироваться в зависимости от лаборатории и метода. Распространённые коды включают 3029-7 (Melatonin [Mass/volume] in Serum or Plasma), но точный код следует уточнять в конкретной лаборатории. Для мочевого метаболита 6-сульфатоксимелатонина используется код 50226-8.

SNOMED CT: 243410006 (Мелатонин — вещество), 72072009 (Измерение уровня мелатонина).

Физиологическая роль

Мелатонин — это гормон, синтезируемый преимущественно в шишковидной железе (эпифизе), расположенном в центре мозга. Его выработка строго регулируется циркадными ритмами и контролируется супрахиазмальным ядром (SCN) гипоталамуса, которое служит центральным биологическим часами организма.

Синтез мелатонина начинается с аминокислоты триптофан, который превращается в 5-гидрокситриптамин (серотонин) под действием триптофан-гидроксилазы (TPH) и декарбоксилазы. Серотонин затем ацетилируется ферментом AANAT с образованием N-ацетилсеротонина, который далее метилируется ферментом ASMT до мелатонина.

Секреция мелатонина подавляется светом (особенно синим спектром) через ретиногипоталамический тракт. Уровень мелатонина начинает повышаться в вечерние часы (примерно с 18:00–20:00), достигает пика в ночное время (между 2:00 и 4:00), а к утру снижается до минимальных значений.

Ключевые функции мелатонина:

  • Регуляция сна-бодрствования: Мелатонин связывается с MT1 и MT2 рецепторами в SCN, ингибируя нейронную активность и способствуя наступлению сна.
  • Антиоксидантная активность: Мелатонин и его метаболиты (например, ацетил- и формил-производные) обладают прямым и косвенным антиоксидантным действием, нейтрализуя свободные радикалы и активируя антиоксидантные ферменты (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза).
  • Иммуномодуляция: Через MT1/MT2-рецепторы на иммунных клетках (Т- и В-лимфоцитах, макрофагах) мелатонин модулирует выработку цитокинов, усиливает естественный иммунитет.
  • Регуляция репродуктивной функции: У животных мелатонин участвует в сезонном контроле размножения; у человека влияние менее выражено, но может модулировать гонадотропную активность.
  • Онкостатический эффект: В экспериментальных моделях мелатонин ингибирует пролиферацию опухолевых клеток, индуцирует апоптоз и подавляет ангиогенез.

Патофизиология

Нарушения уровня мелатонина ассоциированы с рядом патологических состояний.

Снижение уровня мелатонина наблюдается при:

  • Бессоннице и нарушениях сна: Особенно у пожилых, при синдроме задержки фазы сна (DSPD), сменной работе. Механизм — снижение синтеза или нарушение циркадной синхронизации.
  • Депрессии и тревожных расстройствах: Нарушение ритма мелатонина может отражать дисфункцию серотонинергической системы и SCN.
  • Нейродегенеративных заболеваниях: При болезни Альцгеймера, Паркинсона описано снижение ночной секреции мелатонина, что усугубляет нарушения сна и когнитивные расстройства.
  • Ожирении и метаболическом синдроме: Возможная связь с нарушением циркадных ритмов питания и инсулинорезистентностью.
  • Раке: Некоторые опухоли (например, рак молочной железы) могут быть ассоциированы со сниженным уровнем мелатонина, что теоретически снижает его онкостатическое действие.

Повышение уровня мелатонина наблюдается при:

  • Синдроме передвижки фазы сна (ASPD): Раннее наступление пика мелатонина.
  • Слепоте с сохранным ретиногипоталамическим трактом: У некоторых пациентов развивается несинхронизированная секреция мелатонина, приводящая к циркадным расстройствам.
  • Приём экзогенного мелатонина: Включая добавки и терапевтическое применение.
  • Некоторых опухолях: Редкие опухоли, продуцирующие мелатонин (например, мета- или эндотелиомы), могут вызывать гипермелатонинемию, но это крайне редко.

Референсные значения

Референсные интервалы для мелатонина сильно зависят от времени сбора образца, метода анализа, возраста и индивидуальной циркадной фазы. Ночные значения могут превышать дневные в 5–10 раз. Единицы измерения — пг/мл (пикограммы на миллилитр) или нг/л (эквивалентно пг/мл).

Показатель Возраст Время сбора Референсный интервал (пг/мл) Примечания
Дневной уровень Взрослые 9:00–12:00 < 10 – 20 У большинства методов — ниже порога чувствительности
Ночной пик Взрослые (18–50 лет) 2:00–4:00 50 – 200 Значительная индивидуальная вариабельность
Ночной пик Пожилые (>65 лет) 2:00–4:00 10 – 80 Часто снижается с возрастом
Утренний уровень Дети (3–10 лет) 6:00–8:00 10 – 60 У детей уровни выше, чем у взрослых
Ночной пик Подростки 22:00–2:00 70 – 250 Пик может смещаться к более позднему времени

Важно: Референсные значения не стандартизированы между лабораториями. Интерпретация должна проводиться с учётом времени забора, метода и клинического контекста. Для мочевого 6-сульфатоксимелатонина референсы выражаются в нг/мг креатинина и также зависят от суточного ритма.

Методы определения

Определение мелатонина в биологических жидкостях (сыворотка, плазма, слюна, моча) требует высокочувствительных методов из-за низких концентраций (пг/мл).

  • Иммуноферментный анализ (ИФА, ELISA): Наиболее распространённый метод. Использует антитела к мелатонину. Чувствительность — от 1 до 5 пг/мл. Преимущества: доступность, низкая стоимость. Недостатки: возможен кросс-реактив с метаболитами (серотонин, 6-гидроксимелатонин).
  • Иммуннохемилюминесцентный анализ (ИХЛА, CLIA): Применяется на автоматизированных платформах (например, Cobas, Architect). Высокая чувствительность (до 0,5 пг/мл), широкий динамический диапазон. Менее подвержен интерференциям, чем ИФА.
  • Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией (LC-MS/MS): Золотой стандарт. Обеспечивает высокую специфичность и чувствительность (до 0,1 пг/мл). Позволяет разделять мелатонин и его метаболиты. Используется в научных и референтных лабораториях.
  • Определение 6-сульфатоксимелатонина в моче: Отражает суточную продукцию мелатонина. Может быть более стабильным маркером, чем однократный замер в крови. Измеряется методами ИФА или LC-MS/MS.

Преаналитические требования:

  • Время сбора критично: Образцы должны собираться в строго определённое время (например, в 23:00 и 2:00) при исследовании циркадного ритма.
  • Освещение: Пациент должен находиться в условиях затемнения не менее 1–2 часов до и во время ночного забора.
  • Хранение: Образцы крови центрифугируют, плазму/сыворотку замораживают при –80 °C. Слюна собирается в специальные пробирки, также замораживается.
  • Подготовка пациента: Исключение света, кофеина, никотина, физической нагрузки за 2–3 часа до сбора.

Клинические показания

Когда назначают анализ:

  • Подозрение на циркадные расстройства сна: DSPD, ASPD, нерегулярный ритм сна, синдром свободно-плавающих ритмов (у слепых).
  • Оценка эффективности терапии мелатонином (особенно у детей с аутизмом, СДВГ).
  • Исследование нарушений сна у пожилых с целью дифференциации возрастной гипомелатонинемии.
  • Диагностика нарушений циркадной синхронизации при сменной работе или джетлаге (в научных целях).
  • Оценка функции эпифиза в составе комплексного нейроэндокринного обследования.

Когда анализ НЕ назначают:

  • Для рутинной диагностики бессонницы без признаков циркадных нарушений.
  • Как скрининг на депрессию, рак или ожирение — уровень мелатонина не является специфичным маркером этих состояний.
  • При оценке качества сна без суточного мониторирования (однократный замер неинформативен).

Интерференции и ограничения

Лекарства и добавки:

  • Экзогенный мелатонин: Приём добавок резко повышает уровень в крови и моче, делая интерпретацию эндогенного синтеза невозможной.
  • Бета-блокаторы (например, пропранолол): Могут подавлять секрецию мелатонина.
  • Флуоксетин и другие СИОЗС: Снижают уровень мелатонина, вероятно, за счёт ингибирования AANAT.
  • Кортикостероиды: Подавляют синтез мелатонина.
  • Каннабиноиды: Могут модулировать уровень мелатонина, данные неоднозначны.

Биологические факторы:

  • Возраст: Уровень снижается с возрастом, особенно после 50 лет.
  • Освещение: Даже слабый свет (экраны, ночники) подавляет секрецию.
  • Пол: У женщин уровни могут быть выше, особенно в лютеиновой фазе, но данные противоречивы.
  • Индивидуальная циркадная фаза: Совы и жаворонки имеют разные временные профили секреции.

Ограничения анализа:

  • Отсутствие стандартизации между лабораториями.
  • Низкая чувствительность и специфичность ИФА по сравнению с LC-MS/MS.
  • Необходимость многократного сбора образцов для оценки ритма.
  • Недоступность анализа в большинстве клинических лабораторий — чаще используется в научных центрах.

Интерпретация и тактика

При снижении уровня мелатонина:

  • Оцените качество сна, режим освещения, возраст, приём медикаментов.
  • При циркадных расстройствах — рассмотрите назначение экзогенного мелатонина (0,5–5 мг за 1–2 часа до сна), лучше под контролем сомнолога.
  • При сохранённом ритме, но бессоннице — мелатонин может быть неэффективен; рассмотрите другие причины (анксиолитики, СИОЗС, когнитивно-поведенческая терапия).
  • Целевое значение при терапии: не существует стандартного целевого уровня, но коррекция сна и улучшение качества жизни являются основными критериями эффективности.

При повышении уровня:

  • Исключите приём добавок с мелатонином.
  • Оцените фазу циркадного ритма: ранний пик может указывать на ASPD.
  • При слепоте и свободно-плавающем ритме — мелатонин может использоваться как терапия для синхронизации.

Советы пациенту:

  • Избегайте яркого света (особенно синего спектра) вечером.
  • Соблюдайте регулярный режим сна.
  • Не принимайте добавки с мелатонином без консультации врача, особенно при приёме других препаратов.
  • Если сдаёте анализ — строго соблюдайте инструкции по времени и условиям сбора.

Связь с другими маркерами

Мелатонин редко интерпретируется изолированно. Часто оценивается в комплексе с:

  • Кортизолом: Имеет антагонистический циркадный ритм (пик утром). Соотношение мелатонин/кортизол отражает баланс сон-бодрствование.
  • Серотонином: Предшественник мелатонина. Нарушения в метаболизме триптофана могут влиять на оба соединения.
  • 6-сульфатоксимелатонин в моче: Интегральный маркер суточной продукции мелатонина.
  • Полисомнография и актиграфия: Функциональные методы оценки сна, дополняющие биохимический анализ.
  • Маркеры окислительного стресса: При изучении антиоксидантной роли мелатонина (например, 8-OHdG, MDA).

Вывод

Мелатонин — ключевой циркадный гормон, регулирующий сон, обладающий антиоксидантной, иммуномодулирующей и потенциально онкостатической активностью. Его уровень строго зависит от времени суток, возраста и внешних факторов (свет, лекарства). Анализ мелатонина клинически полезен при диагностике циркадных расстройств сна, но ограничен из-за отсутствия стандартизации, требовательности к преаналитике и недоступности в routine-лабораториях. Интерпретация требует учёта времени сбора, клинического контекста и сопутствующих маркеров. Назначение экзогенного мелатонина оправдано при подтверждённых циркадных нарушениях, но не рекомендуется без обследования.