Идентификация и происхождение
- Международное непатентованное название (МНН): Ghrelin (acylated)
- Торговые названия: На момент 2024 года ацилированный грелин не зарегистрирован в качестве лекарственного препарата в Российской Федерации и Европейском союзе под торговыми наименованиями. Экспериментальные формы используются в научных исследованиях.
- Класс пептидов: Иное (эндогенный гормон, стимулятор аппетита и регулятор энергетического обмена)
- Аминокислотная последовательность: GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR (28 аминокислот); активная форма требует ацилирования по серину в позиции 3 (O-н-октаноил-серин)
- Молекулярная масса: Приблизительно 3340 Да (в зависимости от модификации)
- Регистрационные номера: CAS 133081-80-0 (для грелина); INN — Ghrelin
- Эндогенный источник в организме: Основной синтез происходит в клетках желудочной слизистой (особенно в дне желудка), а также в меньшей степени — в поджелудочной железе, гипоталамусе, кишечнике и гипофизе
- Ген, кодирующий природный пептид: GHRL (ген грелина)
История открытия и разработки
Грелин был впервые выделен в 1999 году группой японских учёных под руководством Масайоши Кодзимы. Его открытие стало прорывом в понимании регуляции аппетита и энергетического баланса. Учёные обнаружили, что этот пептид активирует рецептор GHS-R1a (growth hormone secretagogue receptor), ранее известный как «рецептор соматотропина», что позволило установить связь между грелином и секрецией соматотропного гормона (СТГ). Особое значение приобрело обнаружение ацилированной формы — только модифицированный грелин способен эффективно связываться с рецептором. С тех пор ведутся исследования его роли в метаболизме, настроении, моторике ЖКТ и восстановлении тканей.
Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами
На текущий момент ацилированный грелин не одобрен ни одним из крупных регуляторных агентств — ни FDA (США), ни EMA (Европа), ни Минздравом РФ — в качестве зарегистрированного лекарственного средства. Разработка препаратов на основе грелина или его аналогов (агонистов) находится на стадии клинических исследований. Некоторые синтетические аналоги, такие как анаморелин (anamorelin), прошли фазу III испытаний при кахексии у онкологических больных, но не получили широкого одобрения из-за ограниченной эффективности и побочных эффектов. Производство грелина и его производных ведётся в рамках исследовательских программ фармацевтическими компаниями, включая Helsinn (Швейцария) и Chugai Pharmaceutical (Япония).
Механизм действия
Ацилированный грелин является эндогенным агонистом рецептора GHS-R1a, который экспрессируется в гипоталамусе, гипофизе, сердце, поджелудочной железе и ЖКТ. Связываясь с этим рецептором, грелин запускает каскад сигнальных путей, включая активацию G-протеинов, повышение уровня кальция в клетках и стимуляцию фосфолипазы C.
Физиологические эффекты включают:
- Стимуляция секреции соматотропина (СТГ) и кортикотропина (АКТГ) в гипофизе
- Повышение аппетита через активацию нейронов NPY/AgRP в латеральном гипоталамусе
- Увеличение потребления пищи и накопления жировой массы
- Снижение чувствительности к инсулину в периферических тканях (временный эффект)
- Улучшение моторики желудка и ускорение опорожнения
- Кардиопротективное действие в условиях стресса и ишемии (по данным ряда исследований)
- Противовоспалительные и цитопротективные эффекты в кишечнике
Таким образом, грелин действует как системный регулятор энергетического баланса, интегрируя сигналы голода, роста и стресса.
Клинические показания
Основные
На данный момент официально одобренных показаний для применения ацилированного грелина в клинической практике нет. Препарат не зарегистрирован как лекарственное средство.
Исследуемые
- Кахексия при онкологических заболеваниях — стимуляция аппетита и сохранение мышечной массы
- Синдром истощения при ХОБЛ и сердечной недостаточности — улучшение веса и физической выносливости
- Анорексия у пожилых (синдром «старческой анорексии») — коррекция снижения аппетита и массы тела
- Гастропарез — улучшение моторики желудка
- Заживление слизистой ЖКТ — в экспериментальных моделях показано защитное действие при язве и колите
- Восстановление после операций и травм — за счёт стимуляции СТГ и анаболических процессов
Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат
Несмотря на отсутствие регистрации, интерес к грелину проявляют в научных и медицинских кругах, а также в узких сообществах пациентов с тяжёлыми хроническими состояниями.
Сценарий 1: Пожилой пациент с выраженной потерей веса и аппетита
Проблема: 78-летний мужчина с хронической сердечной недостаточностью теряет вес, плохо ест, устаёт. Диетотерапия и добавки не помогают. Врачи рассматривают экспериментальные подходы. Грелин привлекает тем, что может одновременно стимулировать аппетит, улучшить моторику ЖКТ и оказать кардиопротективное действие. Однако препарат недоступен в стандартной практике. Выбор грелина обусловлен его физиологичностью — в отличие от синтетических стимуляторов аппетита, он действует через естественные пути. Эффект, если бы препарат применялся, мог бы проявиться в течение нескольких дней — недель, но требовал бы постоянного контроля.
Сценарий 2: Онкологический больной с кахексией
Проблема: пациент с раком лёгкого теряет мышечную массу, несмотря на адекватное питание. В клинических испытаниях аналоги грелина (например, анаморелин) показывали умеренное увеличение массы тела, в основном за счёт жира и частично мышц. Грелин рассматривается как потенциальный инструмент для улучшения качества жизни. Однако реалистичные ожидания — незначительный прирост веса, без существенного влияния на выживаемость. Важно подчеркнуть, что применение возможно только в рамках контролируемых исследований под строгим наблюдением.
Сценарий 3: Пациент с гастропарезом и медленным восстановлением после операции
Проблема: после бариатрической хирургии у женщины сохраняется задержка опорожнения желудка, слабость, потеря веса. Грелин теоретически может ускорить моторику и стимулировать восстановление. Однако в клинической практике используются более изученные прокинетики. Грелин остаётся в стадии исследований. Эффект может проявиться быстро (в течение суток), но длительность действия мала — требуется постоянная инфузия или частое введение.
Во всех случаях применение требует врачебного контроля, мониторинга метаболических параметров, исключения противопоказаний и оценки рисков. Самостоятельное использование недопустимо.
Схемы дозирования
| Показание | Начальная доза | Поддерживающая доза | Максимальная доза | Кратность введения | Особенности титрования |
|---|---|---|---|---|---|
| Экспериментальное применение (кахексия) | 1–2 мкг/кг | 2–3 мкг/кг | до 5 мкг/кг | Ежедневно, внутривенно или подкожно | Постепенное увеличение в зависимости от переносимости и эффекта на аппетит/тошноту |
| Гастропарез (исследования) | 1 мкг/кг | 2 мкг/кг | 3 мкг/кг | 1–2 раза в день | Оценка моторики ЖКТ через 48–72 часа |
Особенности:
- Пожилые пациенты: возможна более низкая начальная доза из-за замедленного метаболизма
- Почечная/печеночная недостаточность: коррекция дозы не установлена, применение ограничено из-за отсутствия данных
- Женщины/мужчины: различий в фармакокинетике не выявлено, но у женщин может быть более выраженный ответ по аппетиту
Побочные эффекты
- Очень часто: чувство голода, гипергликемия (транзиторная)
- Часто: тошнота, головная боль, учащённое сердцебиение
- Нечасто: повышение АД, сонливость, гиперсаливация
- Редко: аритмии, гиперпролактинемия, отёки
Практические стратегии минимизации
- Для ЖКТ-пептидов: начало с низкой дозы, приём препарата натощак или за 30 минут до еды, постепенное увеличение дозы помогает снизить тошноту
- Для гормональных: мониторинг уровня глюкозы, инсулина, СТГ и кортизола; признаки передозировки — выраженная тахикардия, гипергликемия, тревожность
- Для всех: немедленно обратиться к врачу при сильной одышке, боли в груди, нарушении ритма сердца, остром повышении давления или потере сознания
Противопоказания и предостережения
- Абсолютные противопоказания: гиперчувствительность к компонентам, злокачественные новообразования (теоретический риск стимуляции роста опухоли через СТГ/ИФР-1), тяжёлая сердечная недостаточность (III–IV ФК по NYHA)
- Относительные противопоказания: сахарный диабет 2 типа (из-за влияния на инсулинорезистентность), артериальная гипертензия, беременность и лактация (отсутствие данных)
- Особые группы: дети — не изучено; пожилые — повышенный риск кардиоваскулярных эффектов
- Лекарственные взаимодействия: возможное усиление гипергликемического эффекта при приёме глюкокортикостероидов, соматропина; снижение эффективности инсулина и пероральных гипогликемиков
Аналоги и сопоставимые препараты
| Препарат | Механизм действия | Частота введения | Эффективность | Профиль безопасности | Стоимость и доступность |
|---|---|---|---|---|---|
| Анаморелин | Оральный агонист GHS-R1a | Ежедневно | Умеренное увеличение массы тела у онкобольных, преимущественно за счёт жира | Тошнота, гипергликемия, удлинение интервала QT | Высокая, доступен в Японии (ограниченно) |
| Мегестрола ацетат | Синтетический прогестин, стимулирует аппетит | Ежедневно (перорально) | Хорошо работает по аппетиту, но с риском тромбозов и атрофии надпочечников | Низкий — но с серьёзными долгосрочными рисками | Средняя, доступен в РФ и ЕС |
| Кортекортилин (Corticolitin) | Синтетический аналог кортикотропина (не связан напрямую) | Ежедневно | Ограниченная эффективность по массе тела | Повышение кортизола, риск остеопороза | Низкая, но ограниченная доступность |
| Ипаморелин | Гексарелин, агонист GHS-R — стимулирует СТГ | Ежедневно, подкожно | Умеренный рост СТГ, анаболический эффект при тренировках | Хороший, но вне клинических исследований | Высокая, доступен как исследовательское вещество |
Питание и образ жизни на фоне препарата
- Для метаболических: при стимуляции аппетита важно контролировать качество пищи — предпочтение белкам, сложным углеводам, избегать избытка сахара и насыщенных жиров, чтобы не усугубить инсулинорезистентность
- Для анаболических: для реализации потенциала роста мышц необходим белок в дозе 1.6–2.0 г/кг массы тела и силовые тренировки
- Для гормональных: рекомендуется избегать эндокринных дисрапторов (пластик, пестициды), поддерживать стабильный режим сна и снижать хронический стресс
- Универсальное: важна достаточная гидратация, сон 7–8 часов, управление стрессом через дыхательные практики или медитацию
Сохранение результата после отмены
После прекращения введения ацилированного грелина его эффекты быстро исчезают — в течение нескольких часов. Увеличение массы тела, если оно имело место, может быть устойчивым только при изменении образа жизни: адекватном питании, физической активности и лечении основного заболевания. Исследования показывают, что без поддержки параметры (аппетит, масса тела, уровень СТГ) возвращаются к исходным. Стратегии поддержания включают постепенную отмену (при длительном применении), переход на диетотерапию и физическую активность, а также, при необходимости, использование других поддерживающих средств (например, прокинетиков при гастропарезе). Пожизненный приём не требуется и не обоснован, так как препарат не замещает дефицит, а временно модулирует физиологические процессы.
Мифы и заблуждения
- «Грелин помогает набрать мышцы как стероиды»
Опровержение: грелин стимулирует СТГ, но без тренировок и белка анаболический эффект минимальный. Преимущественно набирается жировая масса. Это не замена анаболическим стероидам. - «Можно есть всё и не толстеть, потому что грелин «перезапускает» метаболизм»
Опровержение: напротив, грелин способствует накоплению жира и временно снижает чувствительность к инсулину. Контроль калорий и состава рациона остаётся критически важным. - «Безопасен, потому что это естественный гормон»
Опровержение: даже эндогенные вещества при фармакологическом введении могут вызывать побочные эффекты. Грелин влияет на сердце, глюкозу, гормональный фон — контроль врача обязателен. - «Подходит для похудения, потому что регулирует голод»
Опровержение: грелин — гормон голода, а не сытости. Он повышает аппетит, а не подавляет его. Для похудения используются антагонисты грелина или агонисты ЛПН (например, семаглютид), а не сам грелин.
Длительное применение: безопасно ли годы?
Данных о многолетнем применении ацилированного грелина у людей нет. Долгосрочные исследования ограничены из-за отсутствия зарегистрированных препаратов. В краткосрочных (до 12 недель) испытаниях аналогов (например, анаморелина) отмечалась относительная переносимость, но с риском метаболических и сердечно-сосудистых осложнений.
Рекомендации по мониторингу:
- Анализы: глюкоза натощак, HbA1c, инсулин, СТГ, ИФР-1, электролиты, печеночные и почечные пробы, липидный профиль
- Инструментальные обследования: ЭКГ (для оценки интервала QT), УЗИ сердца (при длительном применении), УЗИ печени/почек
- Периодичность: каждые 3–6 месяцев при длительном применении
- Признаки для коррекции: стойкая гипергликемия, нарушения ритма, признаки гиперплазии миокарда, значительный рост ИФР-1
Заключение
Ацилированный грелин — физиологически значимый пептид, играющий ключевую роль в регуляции аппетита, секреции соматотропина и энергетического баланса. Несмотря на перспективность в лечении кахексии, гастропареза и возрастной анорексии, он остаётся в стадии исследований и не одобрен ни одним из крупных регуляторных агентств. Его применение ограничено экспериментальными протоколами и требует строгого врачебного контроля.
В терапевтической лестнице грелин потенциально может занять место как вспомогательный инструмент при тяжёлых состояниях истощения, но не как основное лечение. Перспективы развития связаны с созданием более стабильных аналогов, селективных агонистов GHS-R1a с улучшенным профилем безопасности. Важно сохранять критический подход к информации из непроверенных источников и помнить: физиологичность не означает безопасность при длительном или бесконтрольном применении.