Анализы

Гамма-глутамилтрансфераза

Идентификация и биохимия

Полное название: Гамма-глутамилтрансфераза (γ-глутамилтрансфераза), также известная как гамма-глутамилтранспептидаза.

Синонимы: ГГТ, GGT (от англ. gamma-glutamyl transferase), γ-GT, GGTP, gamma-GT, gamma-glutamyl transpeptidase.

Ген: Ген GGT1, локализованный на хромосоме 22q11.22, кодирует основную каталитическую субъединицу фермента. Существуют и другие изоформы (например, GGT2, GGT5), но GGT1 является основной, ассоциированной с клиническими анализами.

Молекулярная масса: Фермент представляет собой гликозилированный белок, состоящий из двух субъединиц — тяжёлой (около 40–50 кДа) и лёгкой (20–24 кДа), образующих гетеродимер. Общая молекулярная масса составляет приблизительно 60–70 кДа. Точное значение может варьироваться в зависимости от степени посттрансляционной модификации.

Форма в биологических жидкостях: В сыворотке крови циркулирует в растворимой форме, преимущественно в виде гликозилированного гетеродимера, выделенного из мембран клеток печени, почек и поджелудочной железы.

LOINC-код: LOINC-код для анализа гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке или плазме обычно составляет 2020-4, но может отличаться в зависимости от лаборатории и метода измерения (например, 2021-2 для плазмы). Уточнение кода необходимо в каждой конкретной лабораторной системе.

SNOMED CT: Код 160980009 — «Gamma-glutamyltransferase measurement» (измерение активности гамма-глутамилтрансферазы). Также может использоваться 10382007 — «Gamma-glutamyltransferase (enzyme)».

Физиологическая роль

Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) — это фермент, участвующий в метаболизме глутатиона, одного из ключевых антиоксидантов клетки. Он катализирует перенос гамма-глутамильной группы от глутатиона (GSH) и других гамма-глутамилсодержащих соединений на акцепторы, включая аминокислоты, пептиды или воду.

Основные места синтеза и локализации:

  • Печень: высокая экспрессия на апикальной (канальцевой) мембране гепатоцитов, особенно в перипортальных зонах.
  • Почки: проксимальные канальцы — основное место синтеза, но фермент быстро деградирует при повреждении.
  • Поджелудочная железа: ацинарные клетки.
  • Желчные протоки: эпителиоциты, где фермент играет роль в детоксикации и транспорте веществ.
  • Тонкий кишечник, предстательная железа, сердце: низкий уровень экспрессии.

Ключевые функции:

  1. Регенерация глутатиона: ГГТ инициирует распад экстрацеллюлярного глутатиона, обеспечивая поступление цистеина — лимитирующего субстрата для синтеза внутриклеточного глутатиона.
  2. Детоксикация: участвует в конъюгации ксенобиотиков с глутатионом (фаза II метаболизма), что способствует их выведению через желчь и мочу.
  3. Транспорт аминокислот: через гамма-глутамилцикл, известный как «гамма-глутамилный цикл» (meister cycle), обеспечивает транспорт аминокислот через клеточные мембраны.

Таким образом, ГГТ играет центральную роль в поддержании окислительного баланса, детоксикации и транспорте аминокислот, особенно в тканях с высокой секреторной активностью.

Патофизиология

Повышение активности ГГТ в сыворотке крови в первую очередь отражает индукцию или повреждение клеток, экспрессирующих фермент, особенно гепатобилиарной системы.

Причины повышения уровня ГГТ:

  • Заболевания печени и желчевыводящих путей:
    • Холестаз (внутри- и внепеченочный) — наиболее частая причина. ГГТ индуцируется при застое желчи.
    • Алкогольная болезнь печени — алкоголь индуцирует экспрессию ГГТ в гепатоцитах и холангиоцитах.
    • Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП).
    • Цирроз печени.
    • Опухоли печени и желчных протоков (включая холангиокарциному).
  • Лекарственно-индуцированное повреждение печени: многие препараты (антибиотики, противосудорожные, статины) вызывают индукцию ГГТ через активацию ядерных рецепторов (например, PXR).
  • Панкреатические заболевания: острый и хронический панкреатит, особенно при обструкции общего желчного протока.
  • Заболевания почек: хотя ГГТ высоко экспрессируется в почках, при остром повреждении её уровень в крови не растёт, но может повышаться при хронической почечной недостаточности.
  • Сердечно-сосудистые заболевания: ГГТ ассоциирована с окислительным стрессом и атеросклерозом; повышение может быть маркером сердечно-сосудистого риска.
  • Ожирение, метаболический синдром, инсулинорезистентность: ГГТ коррелирует с висцеральным ожирением и уровнем триглицеридов.

Механизмы повышения:

  • Индукция синтеза: активация ядерных рецепторов (PXR, CAR) ксенобиотиками и алкоголем приводит к транскрипционному увеличению экспрессии GGT1.
  • Повышенное высвобождение: при повреждении клеток (например, холангиоцитов при холестазе) фермент поступает в кровь.
  • Увеличение синтеза при окислительном стрессе: клетки увеличивают продукцию ГГТ для поддержания уровня глутатиона.

Причины снижения уровня ГГТ:

  • Снижение редко имеет клиническое значение.
  • Может наблюдаться при генетической недостаточности (редко), при длительном голодании, при некоторых наследственных синдромах (например, синдроме Оливера-Макдугалла).
  • Лекарства: подавление синтеза возможно под действием некоторых ингибиторов транскрипции, но не используется в клинической практике.

Референсные значения

Референсные значения ГГТ зависят от метода анализа, популяции, пола и возраста. Большинство лабораторий используют кинетический колориметрический метод (например, с гамма-глутамил-p-нитроанилидом).

Категория Референсный интервал (Е/л) Примечания
Взрослые мужчины 10–71 Более высокие значения у мужчин обусловлены влиянием андрогенов
Взрослые женщины 6–42 Нижние границы могут быть ниже у женщин
Дети (до 1 года) До 200–300 Физиологически высокий уровень у новорождённых
Дети (1–10 лет) 7–18 Постепенное снижение к подростковому возрасту
Подростки (11–18 лет) 8–50 Половые различия становятся заметными в пубертате

Единицы измерения: международные единицы на литр (Е/л или U/L). Некоторые лаборатории могут использовать мккат/л (1 мккат/л ≈ 60 Е/л), но это редко в рутинной практике.

Важно: референсные значения могут значительно различаться между лабораториями в зависимости от используемой методики и калибраторов. Всегда следует использовать референсы, указанные в бланке конкретной лаборатории.

Методы определения

ГГТ измеряется в сыворотке или плазме (гепарин, ЭДТА) кинетическими спектрофотометрическими методами.

Основной метод: кинетический колориметрический анализ с использованием синтетического субстрата — гамма-глутамил-p-нитроанилида. В присутствии ГГТ высвобождается p-нитроанилин, который измеряется при 405 нм.

Платформы: автоматические биохимические анализаторы (например, Roche Cobas, Siemens Advia, Beckman AU, Abbott Architect).

Чувствительность: методы обладают высокой чувствительностью — могут детектировать изменения от 1–2 Е/л. Точность и воспроизводимость зависят от калибровки и контроля качества.

Преаналитические требования:

  • Образец: сыворотка или плазма. Стабильность: до 7 дней при 2–8 °C, до 6 месяцев при -20 °C.
  • Гемолиз: умеренный гемолиз не влияет на результат (ГГТ не содержится в эритроцитах в значимых количествах).
  • Липемия и иктеричность: сильная иктеричность может интерферировать при длине волны 405 нм — требуется коррекция.
  • Время забора: рекомендуется утренний забор натощак, так как приём пищи (особенно жирной) может вызывать незначительное повышение.

Методы, НЕ используемые для рутинного определения ГГТ:

  • ИФА (иммуноферментный анализ) — не применяется, так как измеряется активность фермента, а не концентрация белка.
  • ИХЛА (иммуннохемилюминесцентный анализ) — также не используется для ГГТ.
  • ПЦР — применяется только для исследования экспрессии гена GGT1 в научных целях, не в клинической диагностике.

Клинические показания

Показания к назначению:

  • Оценка холестаза (в сочетании с ЩФ, АЛТ, АСТ, билирубином).
  • Дифференциальная диагностика повышения щелочной фосфатазы (ЩФ): если ЩФ повышена, а ГГТ нормальна — вероятен костный источник (например, рахит, остеомаляция).
  • Подозрение на алкогольную болезнь печени (ГГТ повышена более чем у 70% хронических алкоголиков).
  • Мониторинг токсичности лекарств (статины, противотуберкулёзные, антиэпилептики).
  • Оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний в рамках метаболического скрининга (в исследованиях).
  • Диагностика и мониторинг хронических заболеваний печени (цирроз, НАЖБП).

Когда анализ НЕ назначают:

  • При изолированной асците без признаков поражения печени.
  • Как скрининг онкозаболеваний без дополнительных показаний (низкая специфичность).
  • При острых вирусных гепатитах без холестаза (ГГТ может быть нормальной или слегка повышенной).
  • Для диагностики острого панкреатита (чувствительность и специфичность низкие).

Интерференции и ограничения

Лекарства, повышающие ГГТ:

  • Алкоголь (даже умеренный приём).
  • Фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин.
  • Статины (ровувастатин, аторвастатин).
  • Изониазид, рифампицин.
  • Оральные контрацептивы (умеренное повышение).

Биологические факторы:

  • Ожирение и инсулинорезистентность: независимо от заболеваний печени.
  • Курение: ассоциировано с повышением ГГТ.
  • Физическая активность: интенсивные нагрузки могут вызывать кратковременное повышение.
  • Время суток: небольшие колебания (пик — вечером).

Ложные результаты:

  • Ложное повышение: возможно при гемолизе, если используется метод с интерференцией (редко), или при загрязнении образца желчью.
  • Ложная норма при холестазе: крайне редко — при наследственной недостаточности ГГТ (синдром редокс-дефицита).
  • Низкая специфичность: повышение не указывает на конкретное заболевание — требуется интерпретация в контексте других тестов.

Интерпретация и тактика

При умеренном повышении (в 1–3 раза от верхней границы нормы):

  • Оценить образ жизни: приём алкоголя, лекарств, ожирение.
  • Повторить анализ через 4–6 недель после коррекции факторов.
  • Назначить дополнительные печеночные пробы: АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин, альбумин, тромбоз.
  • УЗИ органов брюшной полости при подозрении на холестаз или жировую болезнь печени.

При выраженной гиперферментемии (более чем в 5 раз):

  • Исключить холестаз, опухоли, лекарственное повреждение.
  • Провести МРХПГ или КТ при подозрении на обструкцию желчных путей.
  • Оценить маркеры аутоиммунных заболеваний печени (ANA, AMA, IgG).

Целевые значения при терапии:

  • При алкогольной болезни печени — снижение ГГТ на 50% за 4–8 недель является положительным прогностическим признаком.
  • При НАЖБП — нормализация или снижение на 30–50% при коррекции веса и метаболических нарушений.

Советы пациенту:

  • Избегайте алкоголя, даже в небольших количествах.
  • Принимайте лекарства строго по назначению, информируйте врача обо всех препаратах.
  • Контролируйте массу тела, уровень сахара и липидов.
  • Сдавайте анализы натощак, в одно и то же время суток при динамическом наблюдении.

Связь с другими маркерами

ГГТ редко интерпретируется в изоляции. Ключевые комбинации:

  • ГГТ + ЩФ: если оба повышены — вероятен гепатобилиарный источник ЩФ; если ЩФ повышена, а ГГТ нормальна — источник, скорее всего, костный.
  • ГГТ + АЛТ: при соотношении ГГТ/АЛТ > 2 — высокая вероятность алкогольной болезни печени.
  • ГГТ + билирубин: сочетание повышения указывает на холестаз.
  • ГГТ + триглицериды, глюкоза: используется в оценке метаболического синдрома.
  • ГГТ + 5′-нуклеотидаза: последний более специфичен для печени, используется в дифференциальной диагностике при сомнениях.

Вывод

Гамма-глутамилтрансфераза — чувствительный, но неспецифичный маркер повреждения гепатобилиарной системы, особенно холестаза и индукции ферментов под действием ксенобиотиков. Наиболее важна в дифференциальной диагностике источника повышения щелочной фосфатазы и в оценке алкогольного поражения печени. Уровень зависит от пола, возраста, образа жизни и лекарственной терапии. Интерпретация требует сопоставления с другими печеночными пробами, клинической картиной и визуализирующими исследованиями. Повышение ГГТ может отражать не только заболевания печени, но и метаболические нарушения, сердечно-сосудистый риск, что расширяет её значение за рамки гепатологии.