Фолаты (фолиевая кислота)

Идентификация и биохимия

Полное название: Фолаты (фолиевая кислота) — группа водорастворимых витаминов, производных птероилглутаминовой кислоты, участвующих в одуноуглеродном обмене. Основная биологически активная форма — 5-метилтетрагидрофолат (5-MTHF).

Синонимы: витамин B₉, фолацин, фолат, витамин M, pteroylmonoglutamic acid (при анализе — часто указывается как «serum folate» или «red blood cell folate»).

Ген: Непосредственно фолаты не кодируются генами, но метаболизм фолатов регулируется рядом генов, включая MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза), SHMT (серин-гидроксиметилтрансфераза), TYMS (тимидилатсинтаза), SLC19A1 (транспортёр восстановленных фолатов, RFC). Полиморфизмы в MTHFR (например, C677T) могут влиять на уровень и функцию фолатов.

Молекулярная масса: Молекулярная масса фолиевой кислоты (C₁₉H₁₉N₇O₆) составляет 441,4 г/моль. Активные формы (например, 5-MTHF) имеют схожую массу, но с модификациями.

Формы в организме: В пище — полиглутаматы фолиевой кислоты; в плазме крови — в основном 5-MTHF; в эритроцитах — преимущественно полиглутаматированные формы тетрагидрофолата.

LOINC/SNOMED коды: LOINC-коды зависят от типа образца и метода. Например: 3919-7 — «Folate [Mass/volume] in Serum or Plasma», 3920-5 — «Folate [Mass/volume] in Red Blood Cells». SNOMED CT: 10407003 — «Measurement of serum folate». Коды могут отличаться в зависимости от лаборатории и платформы.

Физиологическая роль

Фолаты являются кофакторами в реакциях одуноуглеродного метаболизма, необходимых для:

1. Синтеза пуринов и тимидилата — ключевых компонентов ДНК и РНК. Без достаточного уровня фолатов нарушается репликация ДНК, особенно в быстро делящихся клетках (эритробласты, эпителий).
2. Метилирования гомоцистеина до метионина — процесс, катализируемый метионинсинтазой (с участием витамина B₁₂). 5-MTHF служит донором метильной группы. Недостаток фолатов приводит к гипергомоцистеинемии.
3. Синтеза серина, глицина и метионина — участвуют в энергетическом обмене и детоксикации.
4. Эпигенетической регуляции — через поставку метильных групп для метилирования ДНК и гистонов.

Фолаты не синтезируются человеком de novo и поступают только с пищей (листовые овощи, бобовые, печень, обогащённые продукты). Всасывание происходит в тонкой кишке (двенадцатиперстная кишка) через транспортёр RFC (SLC19A1). Активация до тетрагидрофолата (THF) происходит в энтероцитах и печени с участием дигидрофолатредуктазы (DHFR).

Патофизиология

Снижение уровня фолатов:

1. Недостаточное поступление — при низком потреблении овощей, алкоголизме, недоедании.
2. Нарушение всасывания — при целиакии, болезни Крона, резекции тонкой кишки, нарушении функции RFC.
3. Повышенные потребности — беременность, лактация, гемолиз, злокачественные опухоли, экземы.
4. Лекарственные влияния — метотрексат (ингибитор DHFR), сульфаниламиды, фенитоин, сульфасалазин, метформин — снижают всасывание или метаболизм фолатов.
5. Генетические нарушения — редкие мутации в MTHFR, SLC46A1 (протон-сопряжённый фолатный транспортёр), FOLR1 (рецептор фолата 1).

Повышение уровня фолатов:

1. Приём добавок — особенно при приёме фолиевой кислоты вне медицинских показаний.
2. Печёночная недостаточность — нарушение метаболизма и накопление.
3. Некоторые злокачественные заболевания — например, острый лимфобластный лейкоз, где опухолевые клетки экспрессируют повышенное количество рецепторов фолата.
4. Передозировка — редко, но возможна при длительном приёме высоких доз.

Длительный дефицит фолатов приводит к мегалобластной анемии — нарушению созревания эритроцитов из-за дефекта синтеза ДНК. Также ассоциирован с повышенным риском врождённых пороков нервной трубки (спина бифида, анэнцефалия) у плода при дефиците у беременной.

Референсные значения

Показатель	Образец	Референсный интервал	Единицы измерения	Примечания
Фолаты в сыворотке	Сыворотка	3,1 – 20,5	нг/мл	Зависит от метода; низкие значения могут отражать недавний приём пищи или дефицит
Фолаты в эритроцитах	Лизированные эритроциты	317 – 1228	нг/мл	Отражает запасы за последние 3–4 месяца; менее подвержен суточным колебаниям
Фолаты в плазме	Плазма	Схож с сывороткой	нг/мл	Может быть ниже из-за разведения

Примечание: референсные значения зависят от метода определения (ИФА, ИХЛА, микробиологический), возраста и лаборатории. У беременных — верхняя граница может быть выше. У детей — нормы ниже в первые месяцы жизни.

Методы определения

1. Иммуннохемилюминесцентный анализ (ИХЛА) — наиболее распространённый метод в автоматизированных лабораториях (платформы: Abbott Architect, Roche Cobas, Siemens Centaur). Основан на конкурентном связывании антител к фолату. Высокая чувствительность (до 0,2 нг/мл), быстрота, автоматизация.

2. Иммуноферментный анализ (ИФА) — используется в меньших лабораториях. Требует ручной обработки, чувствительность ниже, возможны интерференции.

3. Микробиологический метод — «золотой стандарт» в прошлом, основан на росте Lactobacillus casei в зависимости от концентрации фолатов в образце. Высокая специфичность, но длительный (24–48 ч), чувствителен к антибиотикам, редко используется.

4. ВЧЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) — позволяет разделять формы фолатов (например, 5-MTHF, фолиевая кислота), но технически сложен, используется в исследовательских целях.

Преаналитические требования:

• Кровь — натощак (рекомендуется, так как приём пищи может кратковременно повысить уровень в сыворотке).
• Образец — сыворотка или цельная кровь (для эритроцитарных фолатов). Эритроцитарные фолаты требуют быстрой обработки (гемолиз, замораживание).
• Хранение: сыворотка — при 2–8 °C до 72 ч, при -20 °C — до месяца, при -70 °C — дольше.
• Фолаты чувствительны к свету и температуре — образцы следует защищать от УФ-излучения.

Клинические показания

Когда назначают:

1. Подозрение на мегалобластную анемию (макроцитоз, высокий MCV, гиперсегментированные нейтрофилы).
2. Дифференциальная диагностика дефицита фолата и витамина B₁₂.
3. Оценка статуса фолатов у беременных (особенно в I триместре) для профилактики пороков нервной трубки.
4. Пациенты с мальабсорбцией (целиакия, болезнь Крона, послеоперационные состояния).
5. Приём препаратов, влияющих на метаболизм фолатов (метотрексат, противосудорожные).
6. Гипергомоцистеинемия — для оценки участия дефицита фолатов.
7. Планирование беременности — скрининг или профилактический приём.

Когда не назначают:

1. Рутинный скрининг у здоровых взрослых без факторов риска.
2. При нормальных показателях крови и отсутствии симптомов.
3. Для диагностики неврологических симптомов без подозрения на дефицит B₁₂ или фолата.
4. Повторный контроль при приёме добавок — только при наличии клинических показаний.

Интерференции и ограничения

Лекарства, снижающие уровень фолатов:

• Метотрексат — конкурентный ингибитор дигидрофолатредуктазы (DHFR).
• Фенитоин, карбамазепин — нарушают всасывание и метаболизм.
• Сульфасалазин — блокирует транспорт фолатов в кишечнике.
• Метформин — может снижать всасывание в кишечнике.

Лекарства, повышающие уровень (ложноположительный результат):

• Высокие дозы аскорбиновой кислоты — могут стабилизировать фолаты in vitroIn vitro can be defined as in a test tube, outside a living organism. This term is used in scientific research when experiments are conducted in an artificially created environment that mimics the conditions of a living organism., но данные противоречивы.
• Фолиевая кислота в добавках — повышает сывороточные и эритроцитарные уровни.

Биологические факторы:

• Гемолиз — может привести к ложному повышению сывороточных фолатов (выход из эритроцитов).
• Приём пищи — повышает уровень в сыворотке в течение 1–2 ч.
• Беременность — физиологическое снижение сывороточных фолатов из-за разведения, но эритроцитарные — более информативны.
• Печёночная недостаточность — может приводить к накоплению.

Ограничения методов: ИХЛА и ИФА могут перекрёстно реагировать с метаболитами фолатов или аналогами (например, фолиновая кислота). Микробиологический метод специфичен, но непрактичен. Эритроцитарные фолаты не отражают острый дефицит.

Интерпретация и тактика

Низкий уровень в сыворотке + нормальный в эритроцитах: указывает на недавний дефицит или низкий приём. Требует оценки диеты, возможного приёма лекарств.

Низкий уровень в сыворотке и эритроцитах: подтверждённый дефицит. Необходимо исключить мальабсорбцию, оценить уровень витамина B₁₂ (дефицит B₁₂ может маскироваться при приёме фолата).

Нормальный сывороточный, низкий эритроцитарный: редко, может быть при нарушении внутриклеточного метаболизма (например, при дефектах MTHFR).

Высокий уровень: чаще всего — при приёме добавок. При отсутствии приёма — исключить злокачественные заболевания, патологию печени.

Целевые значения при терапии:

• При дефиците — повышение эритроцитарных фолатов > 360 нг/мл (у беременных — > 450 нг/мл).
• При приёме метотрексата — уровень фолатов контролируется, но не должен подавляться полностью; назначают фолиновую кислоту (леволейковорин) для защиты.

Советы пациенту:

• Увеличьте потребление листовых овощей, бобовых, цитрусовых, печени.
• При беременности — приём 400–800 мкг/сут фолиевой кислоты с 1 триместра (лучше — до зачатия).
• Избегайте избыточного приёма добавок без показаний — может маскировать дефицит B₁₂.
• Храните продукты в тёмном месте — фолаты разрушаются на свету и при варке.

Связь с другими маркерами

Фолаты интерпретируют в комплексе с:

• Витамин B₁₂ (кобаламин) — оба участвуют в метилировании гомоцистеина; дефицит любого приводит к мегалобластной анемии и гипергомоцистеинемии.
• Гомоцистеин — повышается при дефиците фолатов, B₁₂ или B₆. Нормализация уровня при терапии фолатами подтверждает участие дефицита.
• Метилмалоновая кислота (MMA) — повышается при дефиците B₁₂, но не при дефиците фолатов; помогает дифференцировать.
• Общий анализ крови — MCV, MCH, наличие макроцитоза, гиперсегментированных нейтрофилов.
• Железо, ферритин, ТИБС — для исключения смешанного дефицита (например, железа и фолата).

Вывод

Фолаты — незаменимые кофакторы синтеза ДНК и метилирования. Их дефицит приводит к мегалобластной анемии и повышает риск врождённых пороков. Анализ проводят в сыворотке или эритроцитах, интерпретируя с учётом клинической картины, уровня витамина B₁₂ и гомоцистеина. Референсные значения зависят от метода и образца. Основные причины дефицита — низкое поступление, мальабсорбция, лекарства. Коррекция включает диету и приём добавок, особенно у беременных. Избыток фолатов может маскировать дефицит B₁₂, поэтому тестирование должно быть целенаправленным.