Пептиды

FGF23

Идентификация и происхождение

  • Международное непатентованное название (МНН): Fibroblast growth factor 23 (FGF23)
  • Торговые названия: На данный момент препараты на основе рекомбинантного FGF23 или его модуляторов не зарегистрированы в РФ и ЕС под коммерческими торговыми наименованиями для клинического применения
  • Класс пептидов: Фактор роста (пептидный гормон, регулирующий фосфатно-кальциевый обмен)
  • Аминокислотная последовательность: Человеческий FGF23 состоит из 251 аминокислоты; активная форма образуется после протеолитического расщепления N- и C-концевых фрагментов; полная последовательность кодируется геном FGF23
  • Молекулярная масса: Около 30 кДа для полноразмерной формы; кратковременная циркуляция в крови в виде биологически активного пептида
  • Регистрационные номера: CAS 27119-89-3 (для рекомбинантной формы), INN: fibroblast growth factor 23
  • Эндогенный источник в организме: Остеоциты и остеобласты костной ткани
  • Ген, кодирующий природный пептид: FGF23 (локализован на хромосоме 12p13)

История открытия и разработки

FGF23 был впервые выделен в начале 2000-х годов в ходе исследований, посвящённых наследственным формам гипофосфатемии. Учёные обнаружили, что у пациентов с опухолями, вызывающими онкоцитарный рахит, и у людей с наследственной гипофосфатемической рахитом наблюдаются аномально высокие уровни циркулирующего фактора, подавляющего реабсорбцию фосфата в почках. В 2000 году группа исследователей идентифицировала этот фактор как FGF23 — новый член семейства факторов роста фибробластов.

Первоначально FGF23 рассматривался исключительно как остео-ренальный сигнальный пептид, но позже его роль была расширена до ключевого регулятора витамина D, кальция и минерального обмена. На сегодняшний день FGF23 не используется в качестве терапевтического препарата, но активно изучается как мишень для лечения ряда заболеваний, связанных с нарушением фосфатного обмена.

Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами

На данный момент FGF23 не зарегистрирован ни одним из ведущих регуляторных агентств (FDA, EMA, Минздрав РФ) в качестве лекарственного препарата. Он не применяется в клинической практике в виде экзогенного введения. Вместо этого разрабатываются модуляторы активности FGF23 — как ингибиторы (например, моноклональные антитела против FGF23, такие как буросумаб), так и агонисты/миметики для коррекции гиперфосфатемии.

Производители: рекомбинантные формы FGF23 производятся в исследовательских лабораториях (например, R&D Systems, Thermo Fisher), но исключительно для научных целей. Клиническая разработка препаратов, направленных на систему FGF23–Klotho, ведётся компаниями, такими как Ultragenyx (буросумаб).

Механизм действия

FGF23 является гормоном, вырабатываемым остеоцитами в ответ на повышенный уровень фосфата и активного витамина D (1,25-дигидроксивитамин D). Для реализации своих эффектов FGF23 требует ко-рецептора — мембранного белка α-Klotho, который экспрессируется преимущественно в почках, паращитовидных железах и хориоидальном сплетении.

FGF23 действует как агонист FGF-рецепторов (в основном FGFR1c) в комплексе с Klotho. Основные сигнальные пути включают MAPK/ERK и, в меньшей степени, PI3K/AKT.

Физиологические эффекты:

  • Подавление реабсорбции фосфата в проксимальных канальцах почек за счёт снижения экспрессии натрий-фосфатных котранспортеров (NaPi-IIa и NaPi-IIc)
  • Ингибирование синтеза 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола) в почках, что снижает кишечную абсорбцию кальция и фосфата
  • Стимуляция экскреции кальция с мочой (в меньшей степени)
  • Подавление секреции паратгормона (ПТГ) — опосредованно через снижение уровня кальцитриола

Таким образом, FGF23 играет ключевую роль в поддержании гомеостаза фосфата и кальция, предотвращая его избыточное накопление в тканях.

Клинические показания

Основные

Прямое применение FGF23 в качестве препарата не одобрено. Однако система FGF23–Klotho является терапевтической мишенью при следующих состояниях:

  • Гипофосфатемический рахит, связанный с дефицитом FGF23 (например, при аутосомно-доминантном гипофосфатемическом рахите, ADHR)
  • Онкоцитарный рахит (избыток FGF23 при опухолях)
  • Хроническая болезнь почек (ХБП), при которой наблюдается вторичный избыток FGF23

Исследуемые

  • Синдром Фанкони с фосфатурией
  • Гиперфосфатемия при эндостальной кальцификации
  • Кардиоваскулярные осложнения при ХБП (FGF23 как маркер и потенциальный участник ремоделирования миокарда)
  • Старение: Klotho-зависимые эффекты FGF23 могут быть связаны с долголетием и нейропротекцией

Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат

На данный момент FGF23 не используется пациентами в качестве терапевтического средства. Однако понимание его роли важно для диагностики и лечения ряда редких заболеваний. Ниже приведены реальные клинические сценарии, в которых уровень FGF23 становится ключевым диагностическим маркёром.

Сценарий 1: Ребёнок с деформацией ног и задержкой роста
Родители замечают, что у ребёнка 4 лет искривлены ноги, он отстаёт в физическом развитии. После обследования выявляется низкий уровень фосфата в крови, нормальный кальций, высокая щелочная фосфатаза. Анализ на FGF23 показывает его избыток. Диагноз — онкоцитарный рахит или наследственный гипофосфатемический рахит. В этом случае лечение направлено не на введение FGF23, а на его блокаду (например, буросумабом) или коррекцию метаболизма. Выбор терапии обусловлен точной диагностикой, основанной на уровне FGF23.

Сценарий 2: Пациент с хронической болезнью почек и кальцификацией сосудов
У мужчины 65 лет с ХБП 4 стадии развивается гиперфосфатемия, несмотря на диету и фосфатсвязывающие препараты. Уровень FGF23 значительно повышен и ассоциирован с риском сердечно-сосудистых осложнений. В этом случае FGF23 служит прогностическим маркёром, а не терапевтической мишенью для введения. Выбор стратегии включает контроль фосфатов, ограничение витамина D, применение новых препаратов, модулирующих ось FGF23–Klotho.

Реалистичные ожидания: Эффект от коррекции нарушений, связанных с FGF23, наступает постепенно — улучшение минерализации костей может потребовать месяцев. Важно подчеркнуть, что сам FGF23 не применяется в терапии, и его использование вне строгих медицинских показаний невозможно и потенциально опасно.

Схемы дозирования

Поскольку FGF23 не применяется в клинической практике как препарат, таблица дозировок не может быть предоставлена. Однако для препаратов, модулирующих его активность (например, буросумаб — антитело против FGF23), схемы разработаны.

Для справки (на примере буросумаба при гипофосфатемическом рахите):

Показание Начальная доза Поддерживающая доза Максимальная доза Кратность введения Особенности титрования
Гипофосфатемический рахит (взрослые) 0,4 мг/кг 0,8–1,2 мг/кг 3,0 мг/кг 1 раз в 2 недели Титрование по уровню фосфата в сыворотке, коррекция каждые 4 недели
Гипофосфатемический рахит (дети) 0,4 мг/кг 0,8–1,2 мг/кг 2,0 мг/кг 1 раз в 2 недели Мониторинг роста, фосфатов, щелочной фосфатазы

Коррекция при почечной недостаточности: не требуется для буросумаба, так как он метаболизируется ретикулоэндотелиальной системой. Печеночная недостаточность — влияние не изучено. Применение у женщин и мужчин — без существенных различий.

Побочные эффекты

Поскольку FGF23 сам по себе не используется, побочные эффекты оцениваются на основе препаратов, влияющих на его путь (например, буросумаб):

  • Очень часто: Головная боль, боли в суставах
  • Часто: Гиперфосфатемия (при передозировке), тошнота, усталость
  • Нечасто: Гиперкальциурия, нефрокальциноз, зуд
  • Редко: Анафилактические реакции, повышение артериального давления

Практические стратегии минимизации

  • Для ЖКТ-пептидов: Не применимо (FGF23 не влияет напрямую на ЖКТ)
  • Для гормональных: Регулярный мониторинг уровня фосфата, кальция, ПТГ и креатинина. Признаки передозировки — гиперфосфатемия, кальциурия, жажда, полиурия
  • Для всех: Немедленно обратиться к врачу при появлении болей в пояснице (признак нефрокальциноза), судорогах, нарушениях сердечного ритма или отёках

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные противопоказания: Гиперфосфатемия, выраженный нефрокальциноз, повышенная чувствительность к компонентам препаратов, влияющих на FGF23
  • Относительные противопоказания: Лёгкая и умеренная почечная недостаточность (при использовании препаратов, выводящихся почками), беременность и лактация (данные ограничены)
  • Особые группы: Дети — применение возможно только при подтверждённом диагнозе и под контролем специалиста. Пожилые — повышенный риск сосудистой кальцификации
  • Лекарственные взаимодействия: Повышенный риск гиперкальциемии при одновременном приёме витамина D, кальцийсодержащих препаратов и тиазидных диуретиков

Аналоги и сопоставимые препараты

Ниже приведено сравнение препаратов, направленных на систему FGF23, в контексте терапии гипофосфатемических состояний:

Препарат Механизм действия Частота введения Эффективность Профиль безопасности Стоимость и доступность
Буросумаб (Crysvita) Моноклональное антитело против FGF23 (ингибитор) 1 раз в 2 недели Высокая: нормализация фосфатов, улучшение минерализации Умеренный: риск гиперфосфатемии, нефрокальциноза Высокая; зарегистрирован в РФ, ЕС, США
Фосфаты + активные формы витамина D (кальцитриол) Заместительная терапия (обход блокады FGF23) Ежедневно Умеренная: частые побочные эффекты (нефрокальциноз) Низкий, но с высоким риском осложнений Низкая; доступны широко
Тенсейминаб (в разработке) Другое антитело против FGF23 1 раз в 4 недели (предположительно) Сравнимо с буросумабом (по данным фазы II) Предварительно безопасен Не доступен; в клинических испытаниях
Рекомбинантный Klotho (экспериментальный) Повышение чувствительности к FGF23 Не установлено Исследуется в моделях старения и ХБП Не изучено Только для исследований

Питание и образ жизни на фоне препарата

Поскольку FGF23 не используется напрямую, рекомендации касаются пациентов с нарушениями фосфатного обмена, получающих терапию, модулирующую эту систему.

  • Распределение БЖУ: При гипофосфатемии — умеренное увеличение потребления фосфорсодержащих продуктов (молочные, бобовые, орехи), но только под контролем уровня фосфата
  • Силовые тренировки: Показаны для улучшения минеральной плотности костей, но при тяжёлой деформации — только после коррекции метаболизма
  • Мониторинг гормонального фона: Регулярное определение фосфата, кальция, ПТГ, витамина D
  • Избегание эндо-дисрапторов: Нет прямых данных, но рекомендуется общее снижение токсической нагрузки
  • Универсальные рекомендации: Достаточная гидратация, сон 7–8 часов, управление стрессом — важны для общего метаболического здоровья

Сохранение результата после отмены

При прекращении терапии, направленной на систему FGF23 (например, буросумаба), уровень фосфата в крови быстро снижается, особенно у пациентов с генетическими формами гипофосфатемии. Это связано с сохранением избытка эндогенного FGF23.

Исследования показывают, что после отмены буросумаба минеральные параметры возвращаются к исходному уровню в течение нескольких недель. Клинические симптомы (боли, деформации) могут рецидивировать.

Стратегии поддержания результата:

  • Пожизненная терапия при генетических формах (например, X-сцепленный гипофосфатемический рахит)
  • Переход на комбинированную терапию (фосфаты + кальцитриол) при невозможности продолжения биопрепарата
  • Формирование устойчивых привычек: рациональное питание, физическая активность, регулярный мониторинг

Ступенчатая отмена не рекомендуется из-за высокого риска рецидива.

Мифы и заблуждения

  • Миф: «FGF23 можно использовать для похудения или улучшения обмена веществ»
    Опровержение: Никаких данных о влиянии FGF23 на массу тела или метаболизм глюкозы нет. Его роль ограничена фосфатно-кальциевым обменом.
  • Миф: «Повышение FGF23 омолаживает организм»
    Опровержение: Высокий уровень FGF23 ассоциирован с ускоренным старением, кардиоваскулярными заболеваниями и смертностью, особенно при ХБП. Klotho, а не FGF23, связывают с долголетием.
  • Миф: «FGF23 можно принимать как добавку для костей»
    Опровержение: FGF23 не укрепляет кости — наоборот, при избытке он вызывает их деминерализацию. Введение FGF23 приведёт к ухудшению состояния.
  • Миф: «Безопасно использовать FGF23 без врачебного контроля»
    Опровержение: Любое вмешательство в систему FGF23 может вызвать тяжёлые электролитные нарушения, нефрокальциноз, сердечно-сосудистые осложнения. Требуется строгий лабораторный контроль.

Длительное применение: безопасно ли годы?

Долгосрочные данные по применению препаратов, влияющих на FGF23 (например, буросумаб), в основном ограничены наблюдениями до 5 лет. Исследования показывают, что при регулярном мониторинге терапия может быть безопасной.

Рекомендации по мониторингу:

  • Анализы: Фосфат, кальций, ПТГ, креатинин, мочевая кислота, щелочная фосфатаза, УЗИ почек
  • Периодичность: Каждые 3–6 месяцев; при стабильности — раз в год
  • Признаки для коррекции: Гиперфосфатемия >1,6 ммоль/л, гиперкальциурия, повышение креатинина, признаки кальцификации на УЗИ

Длительное применение возможно, но требует постоянного контроля. Признаки токсичности могут развиваться постепенно.

Заключение

FGF23 — это ключевой регулятор фосфатно-кальциевого обмена, вырабатываемый костной тканью. Хотя сам пептид не используется в клинической практике как препарат, он представляет собой важную терапевтическую мишень при редких нарушениях минерального обмена. Ингибиторы FGF23, такие как буросумаб, уже применяются для лечения гипофосфатемического рахита и демонстрируют высокую эффективность.

В терапевтической лестнице препараты, модулирующие FGF23, занимают место после неэффективности традиционной терапии фосфатами и витамином D. Перспективы развития класса включают создание оральных аналогов, Klotho-миметиков и применение при кардиоренальных синдромах.

Важно подчеркнуть: самостоятельное использование FGF23 или препаратов, влияющих на его путь, без строгого медицинского контроля недопустимо и может привести к тяжёлым последствиям. Будущее за персонализированной терапией с опорой на биомаркёры, включая уровень FGF23.