Пептиды

FGF19 mimetic peptides

Идентификация и происхождение

  • Международное непатентованное название (МНН): Не присвоено — FGF19-миметические пептиды находятся в стадии клинических разработок, официального МНН пока нет
  • Торговые названия: Ни один пептид класса FGF19-миметиков не зарегистрирован в РФ или ЕС на текущий момент
  • Класс пептидов: Метаболический регулятор / пептид-миметик фактора роста фибробластов 19 (FGF19)
  • Аминокислотная последовательность: Модифицированные варианты эндогенного FGF19; например, одно из исследуемых соединений — NGM282 (албутерцепт) представляет собой не пептид, а генно-инженерный белок на основе FGF19 с точечными мутациями (например, замена Ser78Thr, Ala81Ala, удаление пролиферативной активности)
  • Молекулярная масса: Варьируется в зависимости от модификации; для NGM282 — около 18–20 кДа
  • Регистрационные номера: CAS-номера и INN отсутствуют, так как препараты не имеют статуса утверждённого лекарственного средства
  • Эндогенный источник в организме: Природный FGF19 синтезируется в подвое кишечника (энтероцитами) в ответ на активацию рецептора FXR (farnesoid X receptor) желчными кислотами
  • Ген, кодирующий природный пептид: FGF19 (хромосома 11q13.3)

История открытия и разработки

Открытие FGF19 как энтеро-гепатической сигнальной молекулы произошло в начале 2000-х годов. Исследователи выявили, что этот фактор роста, в отличие от других членов семейства FGF, не участвует в пролиферации клеток, а регулирует обмен желчных кислот, глюкозы и липидов. Важным прорывом стало обнаружение, что эндогенный FGF19 подавляет синтез желчных кислот в печени, ингибируя фермент CYP7A1, и одновременно способствует утилизации глюкозы и снижению липогенеза.

Проблемой оказалась пролиферативная активность природного FGF19, связанная с риском опухолевого роста при длительном применении. Это привело к созданию модифицированных аналогов — FGF19-миметиков, таких как NGM282 (албутерцепт), в которых удалены пролиферативные свойства, но сохранены метаболические эффекты. Разработка велась компаниями NGM Biopharmaceuticals и Merck & Co., с участием крупных фармконцернов в фазах клинических испытаний.

Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами

На данный момент ни один FGF19-миметический пептид не одобрен FDA, EMA или Минздравом РФ для клинического применения. Препараты находятся на стадии клинических исследований II–III фазы.

Исследования по албутерцепту (NGM282) проводились при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), включая неалкогольный стеатогепатит (НаСГ), первичном билиарном холангите (ПБХ) и диабете 2 типа. Результаты показали улучшение маркеров фиброза печени, снижение жировой инфильтрации и улучшение инсулинорезистентности.

Производитель — NGM Biopharmaceuticals (США), в партнёрстве с Merck. Полная регистрация ожидается не ранее 2026–2028 гг., при условии успешного завершения программ.

Механизм действия

FGF19-миметики действуют как селективные агонисты рецептора FGFR4 (fibroblast growth factor receptor 4) в комплексе с ко-рецептором β-Klotho, преимущественно экспрессируемым в гепатоцитах.

После связывания с рецептором активируется сигнальный путь MAPK/ERK, что приводит к:

  • Супрессии экспрессии гена CYP7A1 — ключевого фермента синтеза желчных кислот, что снижает их гепатотоксичность и циркуляцию
  • Уменьшению de novo липогенеза в печени — снижается накопление триглицеридов
  • Повышению чувствительности к инсулину — за счёт улучшения сигналинга в гепатоцитах
  • Подавлению глюконеогенеза — что способствует нормализации гликемии

В отличие от инкретиномиметиков, FGF19-миметики не влияют на секрецию инсулина поджелудочной железой напрямую, но оказывают системное метаболическое действие, ориентированное на печень и энергетический обмен.

Препараты являются агонистами FGFR4/β-Klotho комплекса, но с модифицированной активностью, лишённой пролиферативного потенциала.

Клинические показания

Основные (в рамках исследований)

  • Неалкогольный стеатогепатит (НаСГ) — подтверждено улучшение гистологии печени, включая снижение стеатоза, воспаления и фиброза (регион: США, ЕС, Канада — в рамках клинических испытаний)
  • Первичный билиарный холангит (ПБХ) — снижение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и других маркеров холестаза

Исследуемые (офф-лейбл потенциал)

  • Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) без активного воспаления — как средство для редукции жировой инфильтрации
  • Метаболический синдром и инсулинорезистентность — при сочетании ожирения, дислипидемии и нарушения толерантности к глюкозе
  • Тип 2 сахарный диабет — в комбинации с другими гипогликемическими средствами
  • Ожирение — опосредованно, за счёт улучшения метаболизма печени и снижения липогенеза

Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат

Сценарий 1: «У меня НаСГ, и диета не помогает улучшить фиброз»
Пациент с диагнозом НаСГ по результатам фиброСкан или биопсии сталкивается с ограниченным выбором препаратов. Ни один из доступных сегодня в РФ препаратов не имеет прямого одобрения для НаСГ. FGF19-миметики рассматриваются в рамках клинических программ как перспективное средство, способное повлиять на прогрессирование фиброза. Выбор обусловлен направленным действием на печень, в отличие от инкретиномиметиков, которые действуют преимущественно через поджелудочную железу и ЦНС.

Ожидания: улучшение биохимических показателей (АЛТ, АСТ, ЩФ) через 12–24 недели, возможное снижение степени фиброза при повторной оценке. Эффект не мгновенный — требуется длительное применение. Контроль у гастроэнтеролога обязателен.

Сценарий 2: «У меня ПБХ, и урсодезоксихолевая кислота недостаточно эффективна»
Пациент с ПБХ, получающий стандартную терапию, сохраняет высокие уровни ЩФ и гамма-ГТ. FGF19-миметики в исследованиях показали способность снижать маркеры холестаза, что может замедлить прогрессирование заболевания. Преимущество перед другими экспериментальными препаратами (например, обеглиптазой) — более широкий метаболический эффект и меньший риск побочных реакций.

Ожидания: снижение ЩФ на 30–50% через 3–6 месяцев. Необходимо регулярное наблюдение за функцией печени и признаками холестаза.

Сценарий 3: «Я хочу улучшить чувствительность к инсулину и снизить жир в печени»
Пациент с ожирением, инсулинорезистентностью и выявленным стеатозом интересуется новыми метаболическими препаратами. В отличие от семаглютида, который действует через аппетит и инсулин, FGF19-миметик нацелен непосредственно на печень. Это может быть привлекательно при сохранении аппетита и отсутствии тошноты, характерной для инкретинов.

Ожидания: постепенное улучшение метаболических параметров, но без значительного снижения веса. Важно подчеркнуть, что препарат не является средством для похудения, а направлен на улучшение функции печени. Применение вне клинических испытаний не рекомендуется.

Схемы дозирования

Показание Начальная доза Поддерживающая доза Максимальная доза Кратность введения Особенности титрования
НаСГ (в исследованиях) 3 мг подкожно 3–6 мг 6 мг ежедневно Постепенное увеличение каждые 4 недели при хорошей переносимости
ПБХ 1 мг подкожно 3 мг 6 мг ежедневно Начало с низкой дозы из-за риска ЖКТ-побочек

Особенности:
– У пожилых пациентов доза не корректируется отдельно, но требуется осторожность при сопутствующем циррозе.
– При почечной недостаточности лёгкой и средней степени коррекция не требуется; при тяжёлой — данные ограничены.
– При печеночной недостаточности (класс B и C по Чайлду-Пью) применение не изучено — противопоказано в рамках исследований.
– Различий по полу в дозировании не выявлено.

Побочные эффекты

Частота побочных эффектов (по данным исследований II фазы):

  • Очень часто (>10%): диарея, тошнота, запор
  • Часто (1–10%): повышение уровня желчных кислот в сыворотке, снижение уровня ЛПНП, головная боль
  • Нечасто (0.1–1%): повышение АЛТ (транзиторное), зуд, усталость
  • Редко (<0.1%): аллергические реакции, повышение артериального давления

Практические стратегии минимизации

  • Для ЖКТ-побочек: Начинать с низкой дозы, вводить вечером, избегать жирной пищи в день инъекции. При диарее — коррекция гидратации, при необходимости — кратковременное применение лоперамида
  • Для метаболических изменений: Мониторинг липидного профиля — возможен временный рост ЛПНП в начале терапии. При значительном повышении — оценка необходимости статинов
  • Для всех: Немедленно обратиться к врачу при симптомах холестаза (желтуха, потемнение мочи, светлый кал), сильной боли в животе, признаках аллергии (крапивница, отёк)

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные противопоказания: Тяжёлая печеночная недостаточность (класс C по Чайлду-Пью), индивидуальная непереносимость компонентов, возраст до 18 лет (не изучено)
  • Относительные противопоказания: Беременность и лактация (отсутствие данных), язвенный колит, синдром раздражённого кишечника (риск обострения ЖКТ-симптомов)
  • Особые группы: Пожилые — повышенный риск дегидратации при диарее; дети — не изучено; пациенты с карциномой печени в анамнезе — теоретический риск пролиферации
  • Лекарственные взаимодействия: Возможное влияние на метаболизм препаратов, выделяемых через печень. С осторожностью при одновременном применении с урсодезоксихолевой кислотой — возможен синергизм по снижению синтеза желчных кислот

Аналоги и сопоставимые препараты

Препарат Механизм действия Частота введения Эффективность Профиль безопасности Стоимость и доступность
Semaglutide (инкретиномиметик) Агонист ГЛП-1 — снижает аппетит, улучшает секрецию инсулина Еженедельно Высокое снижение веса, умеренное улучшение НАЖБП Частая тошнота, редкие случаи панкреатита Доступен в РФ, высокая стоимость
Obeticholic acid (агонист FXR) Стимулирует выработку эндогенного FGF19 Ежедневно/еженедельно Умеренное снижение фиброза при ПБХ и НаСГ Зуд, повышение ЛПНП Ограниченная доступность, дорогой
Resmetirom (агонист THR-β) Действует на тиреоидные рецепторы печени Ежедневно Снижение стеатоза и фиброза при НаСГ Гипертиреозоподобные эффекты при передозировке Одобрён в США (2024), в РФ — не зарегистрирован

FGF19-миметики отличаются прямым действием на FGFR4, минуя FXR, что может обеспечить более предсказуемый метаболический ответ. В отличие от инкретинов, не влияют на аппетит, но могут быть предпочтительны у пациентов с непереносимостью ГЛП-1-агонистов.

Питание и образ жизни на фоне препарата

Для метаболических показаний:
– Рекомендуется сбалансированное питание с умеренным содержанием жиров, особенно насыщенных. Избыток жира может усиливать диарею.
– Объём порций — умеренный, без необходимости резкого ограничения калорий, но с акцентом на низкогликемический рацион для поддержки чувствительности к инсулину.
– Избегать алкоголя — из-за дополнительной нагрузки на печень.

Универсальные рекомендации:
– Поддержание гидратации, особенно при диарее.
– Достаточный сон (7–8 часов) — важен для метаболической регуляции.
– Регулярная физическая активность (аэробная и силовая) — способствует улучшению инсулинорезистентности и профилактике рецидива стеатоза после отмены.

Сохранение результата после отмены

После прекращения применения FGF19-миметиков наблюдается постепенное возвращение метаболических параметров к исходному уровню, особенно при отсутствии изменений в образе жизни. Исследования показывают, что улучшения в гистологии печени могут сохраняться краткосрочно (3–6 месяцев), но при продолжающемся ожирении или метаболическом дисбалансе стеатоз и фиброз прогрессируют вновь.

Стратегии поддержания:
– Ступенчатая отмена не требуется, но рекомендуется переход на немедикаментозные меры: диета, физическая активность, контроль веса.
– У пациентов с ПБХ или прогрессирующим НаСГ может потребоваться пожизненная терапия, если препарат будет одобрен.
– Закрепление привычек — ключевой фактор долгосрочного успеха.

Мифы и заблуждения

  • «FGF19-миметики помогут быстро похудеть, как семаглютид»
    Опровержение: Препарат не влияет на центры аппетита. Снижение веса, если и происходит, то опосредованно — за счёт улучшения обмена веществ. Основной эффект — на печень, а не на массу тела.
  • «Это безопасная альтернатива инкретинам без тошноты»
    Опровержение: По данным исследований, ЖКТ-побочки (диарея, тошнота) встречаются не реже. Выбор должен основываться на патофизиологии, а не на ожидании меньших побочных эффектов.
  • «Можно использовать для профилактики жирной печени без диагноза»
    Опровержение: Препараты не одобрены для профилактики. Применение вне показаний не изучено и не рекомендовано. Риск нежелательных эффектов не оправдан при отсутствии подтверждённого заболевания.
  • «Безопасен для самоназначения, как БАД»
    Опровержение: Это экспериментальное лекарственное средство с потенциалом системных эффектов. Самостоятельное применение чревато рисками, включая нарушение липидного обмена, холестаз и прогрессирование скрытых заболеваний печени.

Длительное применение: безопасно ли годы?

Данные о многолетнем применении FGF19-миметиков пока ограничены. Исследования продолжительностью до 2 лет не выявили значительного роста риска злокачественных новообразований, что подтверждает безопасность модифицированной молекулы. Тем не менее, долгосрочный мониторинг остаётся обязательным.

Рекомендации по мониторингу:

  • Анализы: Печеночные пробы (АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин), липидный профиль, глюкоза, HbA1c, УЗИ печени или фиброСкан — каждые 6 месяцев
  • Периодичность: Первые 6 месяцев — каждые 3 месяца, далее — раз в 6 месяцев при стабильности
  • Признаки для коррекции: Прогрессирующее повышение печеночных ферментов, стойкая диарея, значительный рост ЛПНП, симптомы холестаза

Заключение

FGF19-миметические пептиды представляют собой перспективное направление в лечении хронических метаболических и холестатических заболеваний печени. В отличие от существующих подходов, они нацелены непосредственно на ключевые механизмы патогенеза НаСГ и ПБХ — синтез желчных кислот и гепатоцеллюлярный липогенез. Хотя препараты ещё не одобрены, данные клинических исследований обнадёживают.

В терапевтической лестнице FGF19-миметики могут занять место после неэффективности стандартной терапии (например, урсодезоксихолевой кислоты при ПБХ или изменения образа жизни при НаСГ). Их ниша — пациенты с подтверждённым фиброзом и высоким риском прогрессирования.

Перспективы развития класса связаны с созданием более стабильных форм, возможностью комбинирования с инкретиномиметиками или THR-агонистами, а также с расширением показаний. Однако ключевым остаётся обеспечение безопасности при длительном применении и доступность для пациентов после регистрации.