Пептиды

Dulaglutide

Идентификация и происхождение

  • Международное непатентованное название (МНН): Дулаглютид
  • Торговые названия: Трулисити (Trulicity) – зарегистрирован в ЕС, США и РФ; также доступны биосимиляры в некоторых странах
  • Класс пептидов: Инкретиномиметик (аналог глюкагоноподобного пептида-1, ГЛП-1)
  • Аминокислотная последовательность / тип модификации: Рекомбинантный пептид, представляющий собой модифицированный аналог человеческого ГЛП-1, соединённый с Fc-фрагментом IgG4 для продления периода полувыведения. Последовательность содержит 39 аминокислот с заменами (например, Ala8 вместо Gly8), обеспечивающими устойчивость к деградации DPP-4
  • Молекулярная масса: Около 61 кДа (включая Fc-фрагмент)
  • Регистрационные номера: CAS 1029852-97-1; INN 8538
  • Эндогенный источник в организме: Природный ГЛП-1 вырабатывается L-клетками дистального отдела тонкого кишечника и проксимального отдела толстой кишки
  • Ген, кодирующий природный пептид: GCG (ген про-глюкагона)

История открытия и разработки

Дулаглютид был разработан компанией Eli Lilly and Company как часть усилий по созданию долгодействующих аналогов ГЛП-1 для лечения сахарного диабета 2 типа. В отличие от естественного ГЛП-1, который быстро разрушается ферментом DPP-4 (диапептидилпептидазой-4), дулаглютид модифицирован для устойчивости к этому ферменту и соединён с Fc-фрагментом иммуноглобулина, что позволяет использовать механизм рекуперации FcRn для продления циркуляции в плазме. Первая регистрация препарата состоялась в 2014 году в США, после чего он был одобрен в Европе и других странах, включая Россию.

Ключевые этапы исследований и регуляторное одобрение

Одобрение дулаглютида было основано на результатах масштабных клинических исследований программы AWARD (Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes). Эти исследования продемонстрировали значимое снижение гликемии и массы тела у пациентов с СД2 по сравнению с плацебо и другими гипогликемизирующими средствами.

  • FDA: Одобрен в 2014 году для лечения СД2 у взрослых
  • EMA: Одобрен в 2014 году в Европейском союзе
  • Минздрав РФ: Зарегистрирован под торговым названием «Трулисити» для лечения сахарного диабета 2 типа
  • Производитель: Eli Lilly and Company

Механизм действия

Дулаглютид является агонистом рецептора ГЛП-1 (GLP-1R), который экспрессируется на бета-клетках поджелудочной железы, нейронах центральной нервной системы, сердце, желудке и других тканях.

Основные механизмы действия включают:

  • Стимуляция глюкозозависимой секреции инсулина: Увеличивает выработку инсулина только при повышенном уровне глюкозы, снижая риск гипогликемии
  • Подавление секреции глюкагона: Уменьшает высвобождение глюкагона из альфа-клеток, что снижает глюконеогенез в печени
  • Замедление опорожнения желудка: Уменьшает скорость поступления пищи в тонкий кишечник, способствуя снижению аппетита и постпрандиального гликемического ответа
  • ЦНС-опосредованное подавление аппетита: Действует на центры насыщения в гипоталамусе, снижая чувство голода
  • Потенциальное кардиопротективное действие: В исследованиях AWARD и REWIND отмечено снижение риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким риском

Дулаглютид не является модулятором или антагонистом — это селективный и полный агонист рецептора ГЛП-1.

Клинические показания

Основные (одобренные)

  • Монотерапия или комбинированная терапия при сахарном диабете 2 типа у взрослых (РФ, ЕС, США)
  • Снижение риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском (одобрено в США и ЕС на основании исследования REWIND)

Исследуемые (офф-лейбл)

  • Ожирение и избыточный вес (в сравнении с другими ГЛП-1-агонистами, такими как семаглютид, эффективность ниже)
  • Неспецифическое снижение аппетита при метаболическом синдроме
  • Нестеатоз жировой болезни печени (NAFLD) — изучается в рамках комбинированной терапии
  • Нейропротекция при нейродегенеративных заболеваниях — предклинические данные

Практическое применение: реальные сценарии

Сценарий 1: Пациент с СД2 и неэффективностью диеты и метформина
Пациент 58 лет, страдающий СД2 в течение 8 лет, не достигает целевых показателей HbA1c (остаётся выше 8,0%) на фоне метформина и базисного инсулина. У него ожирение и высокий сердечно-сосудистый риск. Врач предлагает добавить дулаглютид, чтобы улучшить гликемический контроль и снизить массу тела. Пациент выбирает дулаглютид из-за удобства введения (раз в неделю) и низкого риска гипогликемии. Эффект на гликемию проявляется через 2–4 недели, снижение веса — постепенно, в течение 3–6 месяцев.

Сценарий 2: Пациент с ожирением и преддиабетом
Пациентка 45 лет, ИМТ 34, HbA1c 6,2%. Пыталась снизить вес диетой и физической активностью, но без устойчивого результата. Врач обсуждает возможность использования инкретиномиметиков, но предупреждает, что дулаглютид официально не одобрен для монотерапии ожирения. Пациентка решает попробовать препарат в рамках комплексной терапии. Выбирает дулаглютид из-за доступности и знакомства с ним по рекламе. Реалистичное ожидание — умеренное снижение аппетита и веса (на 5–8% за год), при условии соблюдения диеты.

Сценарий 3: Пациент с сердечно-сосудистыми осложнениями
Мужчина 65 лет, перенёс инфаркт миокарда 2 года назад, страдает СД2. В анамнезе — инсулинорезистентность и артериальная гипертензия. Врач назначает дулаглютид с целью не только контроля гликемии, но и снижения риска повторного инсульта или инфаркта. Выбор обусловлен данными исследования REWIND, показавшими кардиопротекцию. Эффект на сердечно-сосудистые события развивается постепенно, в течение года и более.

Важно: Все случаи применения требуют врачебного контроля, включая мониторинг уровня глюкозы, функции почек и признаков побочных эффектов. Самостоятельное использование препарата недопустимо.

Схемы дозирования

Показание Начальная доза Поддерживающая доза Максимальная доза Кратность введения Особенности титрования
Сахарный диабет 2 типа 0,75 мг 1,5 мг 4,5 мг 1 раз в неделю Титрование каждые 4 недели для улучшения переносимости (особенно ЖКТ)
Снижение сердечно-сосудистого риска (США) 1,5 мг 1,5 мг 1,5 мг 1 раз в неделю Начальная доза 1,5 мг может использоваться без титрования при хорошей переносимости

Особенности:

  • Пожилые пациенты: Коррекция дозы не требуется, но рекомендуется осторожное титрование из-за повышенного риска дегидратации и почечной недостаточности
  • Почечная недостаточность: При лёгкой и умеренной — доза не корректируется; при тяжёлой — применение с осторожностью, из-за ограниченных данных
  • Печёночная недостаточность: Специфической коррекции не требуется
  • Пол: Различий в эффективности и безопасности между мужчинами и женщинами не выявлено

Побочные эффекты

Частота побочных эффектов по классификации:

  • Очень часто (>10%): Тошнота, диарея, рвота, запор
  • Часто (1–10%): Снижение аппетита, диспепсия, изжога, головная боль
  • Нечасто (0,1–1%): Гипогликемия (при комбинации с сульфонилмочевинами или инсулином), панкреатит, реакции в месте инъекции
  • Редко (<0,1%): Холецистит, желчнокаменная болезнь, ангионевротический отёк

Практические стратегии минимизации

  • Для ЖКТ-побочных эффектов: Начинать с низкой дозы, постепенно увеличивать; избегать жирной и острой пищи; дробное питание малыми порциями; пить достаточное количество воды
  • Для предотвращения гипогликемии: При комбинации с инсулином или сульфонилмочевинами — возможна коррекция доз этих препаратов под контролем глюкометра
  • Общие рекомендации: Немедленно обратиться к врачу при сильной боли в животе (признак панкреатита), желтухе, одышке, отёках лица или языка (аллергия), длительной рвоте

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные противопоказания:
    • Тяжёлая гиперчувствительность к дулаглютиду или компонентам препарата
    • Медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе или семейный анамнез (из-за теоретического риска C-клеточной неоплазии)
    • Синдром Менеттиера (редкое заболевание желудка, связанное с гипертрофией слизистой)
  • Относительные противопоказания:
    • Острый панкреатит в анамнезе
    • Тяжёлая почечная недостаточность
    • Беременность и лактация — недостаточно данных, применение только при явной необходимости
    • Дети — не изучено
  • Лекарственные взаимодействия:
    • Может замедлять всасывание пероральных препаратов из-за замедления опорожнения желудка — рекомендуется разделять приём на 1 час
    • Повышенный риск гипогликемии при комбинации с инсулином или сульфонилмочевинами

Аналоги и сопоставимые препараты

Препарат Механизм действия Частота введения Эффективность (снижение HbA1c) Профиль безопасности Стоимость и доступность
Семаглютид (Оземпик, Реблусс) Чистый агонист ГЛП-1 1 раз в неделю (инъекции), ежедневно (таблетки) Более выраженное снижение HbA1c и массы тела по сравнению с дулаглютидом Схожий профиль, но выше частота тошноты при старте Выше стоимость, особенно таблетированная форма
Тирзепатид (Моунджаро) Двойной агонист ГЛП-1 и GIP 1 раз в неделю Наиболее выраженное снижение HbA1c и веса в классе Более высокая частота ЖКТ-побочек, особенно на высоких дозах Наиболее дорогой, ограниченная доступность в РФ
Эксенатид (Байетта) Агонист ГЛП-1 (экзогенного происхождения) 2 раза в день (короткая форма), 1 раз в неделю (длительная) Менее эффективен, чем дулаглютид Высокая частота тошноты, особенно при старте Дешевле, но менее удобен

Питание и образ жизни на фоне препарата

Поскольку дулаглютид замедляет опорожнение желудка и снижает аппетит, важно адаптировать рацион:

  • Распределение БЖУ: Рекомендуется умеренное потребление жиров (особенно насыщенных), чтобы избежать усиления тошноты и замедления пищеварения
  • Объём порций: Маленькие и частые приёмы пищи — помогают снизить дискомфорт в желудке
  • Белок: Поддержание адекватного потребления (1,0–1,2 г/кг/сутки) для предотвращения потери мышечной массы при снижении веса
  • Физическая активность: Умеренные аэробные и силовые нагрузки способствуют улучшению инсулинчувствительности и сохранению мышц
  • Универсальные рекомендации: Поддержание гидратации, сон 7–8 часов, снижение стресса — критически важны для метаболического контроля

Сохранение результата после отмены

После прекращения приёма дулаглютида:

  • Уровень глюкозы в крови постепенно возвращается к исходному в течение нескольких недель
  • Масса тела, как правило, увеличивается обратно, особенно при отсутствии изменений в образе жизни
  • Исследования показывают, что без поддержки диетой и физической активностью до 70% потерянного веса может вернуться в течение года

Стратегии поддержания результата:

  • Постепенная отмена не требуется — препарат можно прекратить одномоментно, но с мониторингом гликемии
  • Переход на другие гипогликемизирующие средства при необходимости
  • Закрепление привычек: дробное питание, контроль порций, регулярная физическая активность
  • Пожизненный приём требуется только при наличии показаний, таких как высокий сердечно-сосудистый риск или нестабильный СД2

Мифы и заблуждения

  • Миф: «На дулаглютиде можно есть всё и худеть»
    Опровержение: Препарат снижает аппетит, но не отменяет законы энергетического баланса. При избыточном потреблении калорий похудение невозможно. Исследования показывают, что максимальный эффект достигается на фоне диеты и физической активности.
  • Миф: «Дулаглютид безопасен для похудения у здоровых людей»
    Опровержение: Препарат не одобрен для применения у лиц без СД2. У здоровых людей риск побочных эффектов (тошнота, рвота, дегидратация) превышает потенциальную пользу. Долгосрочные последствия не изучены.
  • Миф: «Можно использовать без контроля врача — это просто укол»
    Опровержение: Дулаглютид — лекарственный препарат с серьёзными показаниями и рисками. Самолечение может привести к гипогликемии, обострению хронических заболеваний, пропуску диагностики других состояний.
  • Миф: «Дулаглютид вызывает рак щитовидной железы у всех»
    Опровержение: Повышенный риск выявлен только у грызунов при многократно превышающих дозах. У людей связь не подтверждена, но препарат противопоказан при наличии факторов риска медуллярного рака.

Длительное применение: безопасно ли годы?

Данные долгосрочных исследований (включая REWIND, продолжавшееся 5 лет) свидетельствуют о хорошей переносимости дулаглютида при ежегодном применении. Не выявлено значимого увеличения риска злокачественных опухолей, сердечной недостаточности или других серьёзных осложнений.

Рекомендации по мониторингу:

  • Анализы: HbA1c (каждые 3–6 месяцев), креатинин, СКФ (почечная функция), печеночные пробы, липидный профиль
  • Инструментальные методы: ЭКГ при наличии сердечно-сосудистых заболеваний, УЗИ щитовидной железы при наличии узлов или семейного анамнеза
  • Периодичность: Контроль каждые 3–6 месяцев в зависимости от стабильности состояния
  • Признаки для коррекции: Устойчивая тошнота, потеря веса более 10% за короткий срок, признаки обезвоживания, боли в животе — требуют оценки и возможной отмены

Заключение

Дулаглютид — важный представитель класса инкретиномиметиков, эффективно применяемый для лечения сахарного диабета 2 типа и снижения сердечно-сосудистого риска. Его недельная схема введения, благоприятный профиль безопасности и доказанная кардиопротекция делают его ценным инструментом в арсенале терапии метаболических заболеваний. Однако он уступает новым агонистам (таким как тирзепатид) по эффективности снижения веса и гликемии.

В терапевтической лестнице дулаглютид занимает место после метформина и наряду с другими инъекционными препаратами при необходимости достижения более строгого контроля. Его использование требует врачебного сопровождения, индивидуального подбора дозы и интеграции в комплексный подход, включающий питание, физическую активность и мониторинг сопутствующих заболеваний.

Перспективы развития класса инкретиномиметиков связаны с созданием двойных и тройных агонистов, пероральных форм и расширением показаний, включая ожирение и нейродегенеративные заболевания. Дулаглютид остаётся одним из ключевых препаратов в этой эволюции, особенно в условиях ограниченной доступности более новых аналогов.