Идентификация и происхождение
- Международное непатентованное название (МНН): C-type natriuretic peptide (CNP)
- Торговые названия: В Российской Федерации и ЕС зарегистрированных препаратов, содержащих CNP в качестве активного вещества, на текущий момент нет. CNP находится на стадии клинических исследований.
- Класс пептидов: Натрийуретический пептид / пептид роста (регулятор эндотелиальной функции и хондрогенеза)
- Аминокислотная последовательность: Гли-Фен-Цис-Пhe-Gly-Ala-Arg-Лиз-Арг-Цис-Сер-Лей-Мет-Сер-Арг-Иле-Арг-Асп-Сер-Цис-Арг-Лей-Арг-Ала-Асп-Лиз-Иле-Иле; 22 аминокислоты (CNP-22)
- Молекулярная масса: Приблизительно 2460 Да (для CNP-22)
- Регистрационные номера: CAS 117399-90-7; INN 5885
- Эндогенный источник в организме: Синтезируется преимущественно эндотелиальными клетками сосудов, хондроцитами и центральной нервной системой (в частности, в гипоталамусе и спинном мозге)
- Ген, кодирующий природный пептид: NPPC (Natriuretic Peptide Precursor C), локализован на хромосоме 2q37
История открытия и разработки
C-тип натрийуретический пептид был впервые выделен в начале 1990-х годов у свиней из мозговой ткани. Позже его присутствие подтвердилось и у человека. CNP стал третьим по счёту открытым представителем семейства натрийуретических пептидов после ANP (Atrial Natriuretic Peptide) и BNP (Brain Natriuretic Peptide). В отличие от них, CNP не обладает выраженным натрийуретическим или диуретическим действием, но играет ключевую роль в регуляции роста костей, функции эндотелия и нейротрансмиссии.
Первоначально считалось, что CNP имеет преимущественно паракринное действие, не выходя за пределы тканей, где синтезируется. Однако дальнейшие исследования показали его системное влияние, особенно в контексте развития скелета и сердечно-сосудистой регуляции. На основе CNP были разработаны модифицированные аналоги, такие как vosoritide, предназначенные для лечения редких генетических заболеваний роста.
Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами
Первые доклинические исследования CNP продемонстрировали его способность стимулировать пролиферацию хондроцитов и удлинение костей у животных. Это привело к интересу в контексте лечения ахондроплазии — наиболее распространённой формы карликовости, вызванной мутацией в гене FGFR3.
На основе CNP был разработан аналог — восоритид (vosoritide), представляющий собой модифицированный пептид, устойчивый к деградации. В 2021 году FDA (США) одобрило восоритид для лечения детей с ахондроплазией в возрасте от 5 лет и старше. EMA (Европейское агентство лекарственных средств) также одобрило препарат в 2022 году. В Минздраве РФ восоритид на 2024 год не зарегистрирован, но находится в стадии рассмотрения для включения в перечень ЖНВЛП.
Производитель: BioMarin Pharmaceutical Inc.
Механизм действия
CNP действует как эндогенный агонист рецептора NPR-B (Natriuretic Peptide Receptor B), который относится к классу гуанилатциклазных рецепторов. При связывании CNP с NPR-B активируется внутриклеточный цикл GMP (гуанозинмонофосфата), что запускает каскад сигнальных путей, подавляющих активность пути MAPK/ERK, чрезмерно активного при мутации FGFR3.
В хондроцитах эпифизарной пластинки это приводит к нормализации пролиферации и дифференцировки клеток, способствуя удлинению трубчатых костей. В сосудистой стенке CNP регулирует тонус через эндотелий-зависимую вазодилатацию, а также подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток и воспалительные реакции. CNP также участвует в регуляции нейротрансмиссии и может оказывать нейропротективное действие.
Таким образом, CNP является селективным агонистом NPR-B и не взаимодействует с NPR-A (основной мишенью ANP и BNP).
Клинические показания
Основные
- Ахондроплазия у детей (только в форме восоритида, одобрено FDA и EMA): препарат показан для стимуляции роста у пациентов с подтверждённой мутацией в гене FGFR3, начиная с возраста 5 лет и при открытом зоне роста.
Исследуемые
- Синдромы дефицита роста другого генетического происхождения (например, гипохондроплазия, синдром Ноймайера), где нарушена сигнализация в хондроцитах.
- Сердечно-сосудистые заболевания: изучается роль CNP в профилактике атеросклероза, рестеноза после стентирования и фиброза миокарда благодаря его антипролиферативным и противовоспалительным свойствам.
- Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАН): предварительные данные указывают на способность CNP снижать давление в лёгочной артерии через вазодилатацию и подавление ремоделирования сосудов.
- Неврологические расстройства: CNP экспрессируется в ЦНС, и его участие в регуляции нейрональной пластичности изучается при нейродегенеративных заболеваниях.
Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат
Сценарий 1: Родители ребёнка с ахондроплазией
Родители сталкиваются с диагнозом у ребёнка, который проявляется выраженными нарушениями роста, риском неврологических осложнений и социальной стигматизацией. После консультации с генетиком и эндокринологом принимается решение о начале терапии восоритидом. CNP-аналог выбирается, потому что он направлен на коррекцию патофизиологического механизма заболевания, а не просто на симптомы. Эффект на рост проявляется постепенно — увеличение прироста роста на 1–2 см в год по сравнению с естественным темпом. Требуется ежедневная подкожная инъекция, строгий контроль роста и состояния зоны роста. Важно подчеркнуть, что терапия не «выравнивает» рост до нормы, но может улучшить пропорции тела и снизить риск осложнений.
Сценарий 2: Взрослый пациент с ЛАН
Пациент с диагнозом лёгочная артериальная гипертензия, не достигший цели терапии стандартными препаратами (ингибиторами ЭПФ, антагонистами эндотелина). В рамках клинического исследования ему предлагают участие в программе с CNP-аналогом. CNP рассматривается как потенциальный вариант благодаря его способности расслаблять лёгочные сосуды и предотвращать их ремоделирование. Ожидания — замедление прогрессирования заболевания, улучшение толерантности к нагрузке. Эффект может проявиться через несколько месяцев. Важно: терапия проводится только в условиях научного центра с постоянным мониторингом.
Сценарий 3: Исследование влияния на метаболизм
У некоторых пациентов с нарушениями роста, получавших CNP-аналоги, были замечены побочные метаболические эффекты — снижение инсулинорезистентности. Это вызвало интерес к CNP как возможному модулятору метаболизма. Однако на текущий момент такие применения остаются исключительно экспериментальными. Выбор CNP в этом контексте невозможен вне клинических исследований. Ожидания — крайне осторожные, без доказанного эффекта на массу тела или глюкозу у здоровых людей.
Схемы дозирования
| Показание | Начальная доза | Поддерживающая доза | Максимальная доза | Кратность введения | Особенности титрования |
|---|---|---|---|---|---|
| Ахондроплазия (восоритид) | 0.83 мг/кг | 1.26–2.5 мг/кг | 2.5 мг/кг | Ежедневно, подкожно | Доза титруется по переносимости; начальная доза снижается при гипотензии. Повышение до поддерживающей — в течение 4–6 недель. |
| Взрослые (>18 лет, в исследованиях) | Индивидуальная | Индивидуальная | Определяется протоколом | Ежедневно или непрерывная инфузия | Требуется мониторинг АД и электролитов. У пожилых — осторожность из-за риска гипотензии. |
| Почечная недостаточность | Не требуется коррекция по данным исследований | По данным ряда исследований | Не установлена | То же | Ограничение данных; требуется осторожность при тяжёлой недостаточности. |
| Печёночная недостаточность | Не требуется коррекция | По данным ряда исследований | Не установлена | То же | Недостаточно данных; мониторинг функции печени рекомендован. |
Особенности: у женщин и мужчин различий в фармакокинетике не выявлено. У детей младше 5 лет применение не изучено. Препарат не предназначен для терапии остеопороза или возрастного снижения роста у взрослых.
Побочные эффекты
- Очень часто: Головная боль, флушинг (прилив крови к лицу), снижение артериального давления (особенно после инъекции)
- Часто: Тошнота, головокружение, рвота, усталость
- Нечасто: Гипогликемия (у детей), местные реакции в месте инъекции (покраснение, зуд)
- Редко: Ангионевротический отёк, брадикардия, нарушения электролитного баланса
Практические стратегии минимизации
- Для гормональных/сосудистых пептидов: Введение препарата утром в сидячем положении, избегание резких движений в течение 1 часа. Пациентам рекомендуется находиться под наблюдением в течение первых 1–2 часов после первой инъекции. При гипотензии — приём жидкости, коррекция дозы.
- Мониторинг уровня гормонов: При применении CNP-аналогов не требуется мониторинг половых гормонов, но важно контролировать рост, состояние зоны роста (рентген), АД и электролиты.
- При каких симптомах немедленно обратиться к врачу: Сильное падение АД (слабость, обморок), отёк лица/гортани, учащённое сердцебиение, выраженная тошнота или гипогликемия.
Противопоказания и предостережения
- Абсолютные противопоказания: Закрытая зона роста (эпифизарная пластина), тяжёлая артериальная гипотензия, ангионевротический отёк в анамнезе, индивидуальная непереносимость компонентов препарата.
- Относительные противопоказания: Тяжёлая сердечная недостаточность, нарушения электролитного баланса, одновременный приём других вазодилататоров.
- Особые группы:
- Беременность и лактация: Данных нет. Применение возможно только при крайней необходимости и под строгим контролем.
- Дети: Только с 5 лет, при подтверждённой ахондроплазии и открытой зоне роста.
- Пожилые: Ограниченный опыт применения; повышенный риск гипотензии.
- Лекарственные взаимодействия: Повышенный риск гипотензии при совместном применении с диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-блокаторами, нитратами. Возможное усиление гипогликемического действия инсулина и препаратов для СД2.
Аналоги и сопоставимые препараты
| Препарат | Механизм действия | Частота введения | Эффективность | Профиль безопасности | Стоимость и доступность |
|---|---|---|---|---|---|
| Vosoritide (аналог CNP) | Селективный агонист NPR-B | Ежедневно, подкожно | Умеренное увеличение роста у детей с ахондроплазией (на 1.5–2 см/год) | Гипотензия — частый побочный эффект | Высокая стоимость; доступен в ограниченных странах |
| TransCon CNP (в разработке) | Долгосрочный пролонгированный аналог CNP | Еженедельно | По данным фазы 2 — сопоставимая эффективность с vosoritide | Меньше эпизодов гипотензии за счёт плавного высвобождения | Ещё не одобрен; ожидается высокая цена |
| Growth hormone (соматропин) | Стимуляция IGF-1, универсальный стимулятор роста | Ежедневно, подкожно | Ограниченный эффект при ахондроплазии, не влияет на патофизиологию FGFR3 | Риск гипергликемии, отёков, артралгий | Доступнее, но не целенаправленный |
| Тирозинкиназные ингибиторы (инаволизумаб) | Подавляют сигнальный путь FGFR3 | Ежемесячно, внутривенно | Потенциально более высокая эффективность, но данные ограничены | Риск нарушений заживления, гепатотоксичности | Экспериментальный статус, очень высокая стоимость |
Питание и образ жизни на фоне препарата
- Для пептидов роста: Рекомендуется адекватное потребление белка (1.2–1.6 г/кг массы тела в день), кальция и витамина D для поддержки костного метаболизма. Важна регулярная физическая активность, совместимая с состоянием ребёнка (плавание, ЛФК).
- Избегание эндокринных дисрапторов: Минимизация контакта с фталатами, бисфенолом А, особенно у детей в период активного роста.
- Универсальные рекомендации: Поддержание достаточной гидратации, регулярный сон (8–10 часов у детей), управление стрессом. Избегание курения и алкоголя у взрослых в рамках исследований.
Сохранение результата после отмены
После отмены CNP-аналогов рост костей замедляется до исходного уровня, характерного для ахондроплазии. Исследования показывают, что прирост, достигнутый на фоне терапии, не «теряется», но дальнейшее удлинение костей прекращается. Таким образом, CNP не изменяет генетическую программу, а временно корректирует её проявление.
Стратегии поддержания результата включают продолжение терапии до закрытия зоны роста. При прекращении — важна реабилитация, ЛФК, профилактика осложнений (например, стеноза позвоночного канала). Пожизненный приём не требуется, но у взрослых с остаточными проявлениями заболевания может потребоваться симптоматическая терапия.
Переход на поддерживающую терапию не разработан, так как CNP не оказывает системного действия на метаболизм или мышечную массу вне контекста роста.
Мифы и заблуждения
- «CNP помогает взрослым вырасти или увеличить рост»
Опровержение: CNP действует только при открытой зоне роста. У взрослых с закрытыми эпифизарными пластинами рост костей невозможен. Препарат не влияет на длину позвоночника или конечностей после завершения роста. - «Можно использовать CNP для наращивания мышц или как анаболик»
Опровержение: CNP не стимулирует синтез белка в мышцах и не влияет на уровень тестостерона или соматотропина. Его эффекты ограничены хондроцитами и эндотелием. - «CNP безопасен для самоназначения, как витамин»
Опровержение: CNP вызывает системные эффекты, включая резкое падение АД. Самостоятельное применение чревато опасными осложнениями. Препарат доступен только по назначению врача и в рамках строгого контроля. - «Все дети с низким ростом могут получать CNP»
Опровержение: терапия показана только при подтверждённой ахондроплазии. У других форм карликовости или идиопатического низкорослости CNP неэффективен.
Длительное применение: безопасно ли годы?
Данные долгосрочных исследований (более 5 лет) по применению восоритида ограничены, но доступные наблюдения показывают стабильность эффекта и приемлемый профиль безопасности при ежедневном введении. Накопления токсичности не выявлено.
Рекомендации по мониторингу:
- Какие анализы сдавать: АД (до и после инъекции), электролиты (натрий, калий), глюкоза, креатинин, печеночные пробы, рентген кисти для оценки состояния зоны роста.
- Периодичность: Каждые 3–6 месяцев при стабильной терапии; чаще при изменении дозы или появлении побочных эффектов.
- Признаки, требующие коррекции: Постоянная гипотензия, задержка роста на фоне терапии, гипогликемия, признаки аллергии.
Заключение
C-тип натрийуретический пептид представляет собой уникальный регулятор роста костей и эндотелиальной функции, чьё клиническое применение стало возможным благодаря разработке стабильных аналогов, таких как восоритид. На сегодняшний день он занимает узкое, но важное место в терапии ахондроплазии — первого патогенетически обоснованного лечения этого редкого заболевания.
Несмотря на ограниченный спектр одобренных показаний, CNP остаётся объектом активных исследований в кардиологии, пульмонологии и неврологии. Его селективность в отношении NPR-B делает его перспективной мишенью для создания препаратов с минимальным влиянием на системное АД по сравнению с ANP и BNP.
В терапевтической лестнице CNP-аналоги рассматриваются как препараты первой линии у детей с ахондроплазией, не достигших закрытия зоны роста. Вне этого контекста применение не показано и не подтверждено. Будущее класса связано с разработкой пролонгированных форм, улучшением переносимости и расширением показаний в рамках клинических исследований.