Идентификация и биохимия
Полное название: Билирубин общий, прямой и непрямой (непрямой рассчитывается как разница между общим и прямым).
Синонимы: Общий билирубин, прямой билирубин (конъюгированный), непрямой билирубин (неконъюгированный, свободный). В лабораторных бланках может обозначаться как Билирубин общий, Билирубин прямой, Билирубин непрямой или Билирубин, конъюгированный/неконъюгированный.
Ген: Билирубин не кодируется геном напрямую. Это конечный продукт катаболизма гема, синтезируемого из гемоглобина. Ключевые ферментыФерменты — это белки, которые ускоряют химические реакции в организме. Они обеспечивают протекание метаболических процессов, таких как переваривание пищи, выделение энергии, образование клеток и многие другие. метаболизма билирубина кодируются генами: HMBS (гидроксиметилбилиаза, участвует в синтезе гема), BLVRA и BLVRB (биливердинредуктаза), UGT1A1 (UDP-глюкуронилтрансфераза 1A1) — последний критически важен для конъюгации билирубина в печени.
Молекулярная масса: Билирубин IXα (основная форма у человека) имеет молекулярную массу 584,66 г/моль. Это тетрапиррольное соединение, образующееся при расщеплении гема.
Форма в сыворотке: Непрямой (неконъюгированный) билирубин транспортируется в крови, связанно с альбумином; прямой (конъюгированный) билирубин — водорастворимая форма, связанная с глюкуроновой кислотой, способная к выведению с мочой.
LOINC-коды: LOINC-коды могут отличаться в зависимости от лаборатории и метода измерения. Примерные коды:
- Билирубин общий: 14702-3, 1975-2
- Билирубин прямой: 14703-1, 1976-0
- Билирубин непрямой: 14704-9 (часто рассчитывается, а не измеряется напрямую)
Уточнение: точный LOINC-код зависит от платформы и протокола лаборатории. SNOMED-CT коды также варьируются; например, Measurement of total bilirubin — 165931009.
Физиологическая роль
Билирубин — конечный продукт катаболизма гемсодержащих белков, в первую очередь гемоглобина эритроцитов. Процесс начинается в ретикулоэндотелиальной системе (селезёнка, печень, костный мозг), где старые или повреждённые эритроциты фагоцитируются. Гем расщепляется под действием гемоксигеназы до биливердина, который затем восстанавливается биливердинредуктазой до непрямого билирубина (неконъюгированного).
Непрямой билирубин гидрофобен, токсичен для нейронов и транспортируется в печень, связываясь с альбумином. В гепатоцитах он конъюгируется с глюкуроновой кислотой под действием фермента UGT1A1, превращаясь в прямой билирубин (конъюгированный). Последний экскретируется в желчь, поступает в кишечник, где под действием бактериальных ферментов превращается в уробилиногены. Часть уробилиногена реабсорбируется (энтерогепатическая циркуляция), а часть выводится с калом (стериобилин) и мочой (уробилин).
Помимо экскреторной функции, билирубин обладает антиоксидантными свойствами в физиологических концентрациях, защищая клетки от окислительного стресса. Однако при высоких концентрациях (особенно неконъюгированного) проявляет нейротоксичность, что особенно опасно у новорождённых.
Патофизиология
Изменения уровня билирубина отражают нарушения в одном или нескольких этапах его метаболизма: гемолиз, поглощение печенью, конъюгация, экскреция.
Повышение общего билирубина может быть обусловлено:
- Пре-печеночная (гемолитическая) желтуха: Увеличение продукции непрямого билирубина при массивном разрушении эритроцитов (гемолитическая анемия, талассемия, серповидноклеточная анемия, несовместимость по резус-фактору). Преобладает рост непрямого билирубина.
- Печеночная (паренхиматозная) желтуха: Повреждение гепатоцитовГепатоциты — это основные клетки печени. На них приходится от 60 до 80% массы всего органа. Это главные функциональные единицы печени, которые участвуют в широком спектре физиологических процессов, таких как метаболизм питательных веществ, синтез белков, детоксикация и секреция желчи. (гепатиты, цирроз, токсическое поражение, врождённые ферментопатии). Нарушается захват, конъюгация и экскреция. Характерно повышение и прямого, и непрямого билирубина.
- Постпеченочная (механическая, обтурационная) желтуха: Нарушение оттока желчи (камни, опухоль, стриктура). Преобладает рост прямого билирубина, так как он не может выделяться в кишечник и реабсорбируется в кровь.
Снижение уровня билирубина встречается редко и обычно не имеет самостоятельного диагностического значения. Может наблюдаться при длительной терапии индукторами микросомальных ферментов печени (например, фенобарбиталом), ускоряющими конъюгацию, или при гипоальбуминемии (снижение связывающей способности для непрямого билирубина).
Особые состояния:
- Синдром Жильбера: Врождённая гипербилирубинемия типа Ia. Связана с мутацией в промоторной области гена UGT1A1 (TA-повтор, *28 аллель), приводящей к снижению активности фермента (на 70–80%). Характерно доброкачественное повышение непрямого билирубина, усиливающееся при голодании, стрессе, инфекциях.
- Синдром Криглера–Найяра: Тяжёлая наследственная недостаточность UGT1A1 (тип I — полная, тип II — частичная). Приводит к выраженной неконъюгированной гипербилирубинемии и риску ядерной желтухи у новорождённых.
- Синдром Дубина–Джонсона и Ротора: Нарушение канальцевой экскреции конъюгированного билирубина. При Дубина–Джонсоне — дефект MRP2 (ABCC2), при Ротора — нарушение поглощения в гепатоцит. Оба характеризуются хроническим повышением прямого билирубина.
Референсные значения
| Показатель | Возраст | Референсный интервал | Единицы измерения | Примечания |
|---|---|---|---|---|
| Билирубин общий | Взрослые | 3,4 – 17,1 | мкмоль/л | Зависит от метода; у некоторых лабораторий до 20,5 мкмоль/л |
| Билирубин прямой | Взрослые | 0 – 5,1 | мкмоль/л | Составляет ~15–20% от общего |
| Билирубин непрямой | Взрослые | Рассчитывается: общий – прямой | мкмоль/л | Норма: ~1,7 – 13,7 мкмоль/л |
| Билирубин общий | Новорождённые (1–2 день) | До 103 | мкмоль/л | Физиологическая желтуха |
| Билирубин общий | Новорождённые (3–5 день) | До 205 | мкмоль/л | Пик физиологической желтухи; выше — риск патологической |
| Билирубин общий | Дети (1 мес – 18 лет) | 3,4 – 17,1 | мкмоль/л | Схоже с взрослыми |
Важно: Референсные значения зависят от метода анализа, калибровки оборудования и популяции. Некоторые лаборатории используют альтернативные единицы (мг/дл); перевод: 1 мг/дл = 17,1 мкмоль/л. Пол не оказывает значительного влияния на нормы.
Методы определения
Определение билирубина основано на реакции с диазореагентом (реакция ван ден Берга). Конъюгированный (прямой) билирубин реагирует быстро, неконъюгированный — медленнее, после добавления ускорителя (например, кофеина).
- Фотометрические методы (наиболее распространённые): Измерение оптической плотности продукта реакции. Применяются на автоматических биохимических анализаторах (например, Roche Cobas, Beckman AU, Siemens Advia).
- Инфракрасная спектроскопия (неинвазивная): Используется для скрининга у новорождённых (транскутанная билирубинометрия). Не заменяет сывороточный анализ при высоких значениях.
- ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография): Точный метод для разделения изомеров билирубина, применяется в исследовательских и специализированных лабораториях.
- ИФА, ИХЛА, ПЦР: Не используются для определения концентрации билирубина. ПЦР может применяться для выявления мутаций в гене UGT1A1 (например, при подозрении на синдром Жильбера или Криглера–Найяра).
Преаналитические требования:
- Забор крови: натощак (приём пищи может вызвать лёгкое повышение непрямого билирубина).
- Образец: сыворотка или плазма (гепарин, ЭДТА). Избегать гемолиза — свободный гемоглобин может интерферировать.
- Стабильность: сыворотка устойчива 24 ч при 2–8 °C, 7 дней при –20 °C. Непрямой билирубин чувствителен к свету — образцы должны храниться в тёмном месте.
Чувствительность метода: Современные фотометрические методы имеют чувствительность до 1–2 мкмоль/л. Межлабораторная вариабельность возможна из-за различий в реагентах и калибровке.
Клинические показания
Назначают анализ при:
- Желтухе (кожа, склеры, моча тёмная, кал обесцвеченный)
- Подозрении на гепатит, цирроз, холестаз
- Оценке функции печени в рамках панели печеночные пробы
- Гемолитической анемии (анализ анемии, ретикулоцитоз, ЛДГ, гаптоглобин)
- Новоначинающейся желтухе у новорождённых
- До и во время терапии препаратами, токсичными для печени (например, противотуберкулёзными, противоопухолевыми)
- Семейном анамнезе синдромов Жильбера, Криглера–Найяра
Не назначают при:
- Бессимптомном повышении билирубина в пределах 1,5–2 верхних норм (если нет анемии, гепатомегалии, других нарушений) — может быть вариантом нормы (Жильбер)
- Рутинном скрининге у здоровых лиц без факторов риска
- Изолированной жалобе на усталость или диспепсию без лабораторных или физикальных признаков поражения печени
Интерференции и ограничения
Лекарства, влияющие на уровень билирубина:
- Повышают непрямой: Противосудорожные (фенобарбитал — индуцирует UGT1A1, но вначале может вызвать рост за счёт гемолиза), рифампицин, сульфаниламиды, нестероидные противовоспалительные (особенно у новорождённых).
- Повышают прямой: Эстрогены, анаболические стероиды, хлорпропамид, циклоспорин — могут вызывать холестаз.
- Снижают билирубин: Индукторы ферментов печени (например, рифампицин — хроническое применение).
Биологические факторы:
- Голодание, физическая нагрузка, стресс — могут повышать непрямой билирубин у лиц с синдромом Жильбера.
- Гемолиз in vitroIn vitro can be defined as in a test tube, outside a living organism. This term is used in scientific research when experiments are conducted in an artificially created environment that mimics the conditions of a living organism. — ложное снижение общего билирубина за счёт потребления при распаде эритроцитов, но чаще — интерференция в методе.
- Гиперлипидемия (лактесценция плазмы) — может вызывать ложные результаты в оптических методах.
- Высокие концентрации аскорбиновой кислоты — возможное подавление реакции.
Ограничения:
- Непрямой билирубин не измеряется напрямую — рассчитывается как разница. При очень низких значениях общего билирубина погрешность расчёта возрастает.
- Транскутанные приборы менее точны при высоком уровне билирубина или у недоношенных.
- Уровень билирубина не отражает функциональную способность печени в полной мере — требуется оценка других маркеров (альбуминОдин из основных белков человеческого организма, который отвечает за поддержание нормального состава крови и транспортировку различных веществ по организму. Он также выступает запасным источником аминокислот Альбумины выполняют две очень важные функции: управляют распределением воды внутри организма,
помогают крови переносить витамины, минералы и лекарства.
Они отвечают за обмен воды — помогают удерживать её в сосудах и не позволяют ей избыточно переходить в ткани (таким образом предотвращая развитие отёков). Альбумины влияют н, протромбин, АЛТ, АСТ).
Интерпретация и тактика
Повышение непрямого билирубина (>85% от общего):
- Исключить гемолиз: определить гаптоглобин, ЛДГ, ретикулоциты, мазок крови.
- Оценить наличие синдрома Жильбера: доброкачественное течение, повышение при голодании, семейный анамнез. Подтверждение — генетическое тестирование UGT1A1.
- При высоких значениях у новорождённых (>340 мкмоль/л) — риск ядерной желтухи, требуется фототерапия или обменное переливание.
Повышение прямого билирубина (>50% от общего):
- Оценить холестаз: определить ЩФ, ГГТ, ЖК-ультразвук, МРХПГ при необходимости.
- Дифференцировать механическую желтуху (обтурация) от паренхиматозной (гепатит).
- При хроническом изолированном повышении — исключить синдромы Дубина–Джонсона или Ротора (редко).
Целевые значения при терапии:
- При гемолитической болезни новорождённых: снижение общего билирубина до безопасного уровня (<250–300 мкмоль/л, в зависимости от веса и возраста).
- При холестазе — динамика снижения прямого билирубина на фоне устранения причины (например, удаление камня).
Советы пациенту:
- При синдроме Жильбера: избегать голодания, чрезмерных физических нагрузок, стресса, алкоголя. Прогноз благоприятный, специфическое лечение не требуется.
- При повышении билирубина на фоне лекарств — не прекращать самостоятельно, но сообщить врачу.
- При желтухе — обратиться к врачу для выяснения причины, не заниматься самолечением.
Связь с другими маркерами
Билирубин интерпретируется в контексте других печеночных и гематологических тестов:
- АЛТ, АСТ: Повышение указывает на повреждение гепатоцитов (гепатит).
- ЩФ, ГГТ: Повышение характерно для холестаза и обтурации желчевыводящих путей.
- ЛДГ, гаптоглобин, ретикулоциты: Оценка гемолиза при повышении непрямого билирубина.
- Альбумин, протромбиновый индекс: Оценка синтетической функции печени.
- Общий белок, белковые фракции (при электрофорезе): При циррозе — снижение альбумина, гамма-глобулинемия.
Комбинация печеночных проб (включая билирубин) позволяет дифференцировать тип желтухи и определить тактику обследования.
Вывод
Билирубин общий, прямой и непрямой — ключевые маркеры метаболизма гема и функции печени. Непрямой билирубин отражает продукцию из гемоглобина и захват печенью, прямой — конъюгацию и экскрецию. Соотношение форм помогает дифференцировать гемолитическую, печеночную и обтурационную желтуху. Анализ проводится фотометрически, интерпретируется в комплексе с другими биохимическими и клиническими данными. Повышение уровня требует дифференциальной диагностики, от доброкачественных состояний (синдром Жильбера) до тяжёлых заболеваний печени и обструкции желчевыводящих путей. У новорождённых критически важно своевременно выявлять гипербилирубинемию, угрожающую нейротоксичностью.