AXL Inhibitory Peptides: научно-популярный обзор
- Международное непатентованное название (МНН): отсутствует (экспериментальный класс)
- Торговые названия: не зарегистрированы в РФ и ЕС
- Класс пептидов: сигнальные модуляторы тирозинкиназных рецепторов (ингибиторы AXL-рецептора)
- Аминокислотная последовательность: зависит от конкретного пептида (например, AVL302, MYD1-72 — рационально разработанные последовательности; точные последовательности могут быть модифицированы для стабильности)
- Молекулярная масса: варьируется в зависимости от пептида, обычно 1000–3000 Да
- Регистрационные номера: CAS и INN не присвоены (отсутствие коммерциализации)
- Эндогенный источник в организме: AXL-рецептор экспрессируется в иммунных клетках, эпителии, эндотелии и некоторых стволовых клетках; природные ингибиторы не описаны
- Ген, кодирующий природный пептидПептид — это молекула, состоящая из цепочки аминокислот, связанных между собой пептидными связями. Пептиды являются более короткими цепочками, чем белки, и обычно содержат от 2 до 50 аминокислот. Когда количество аминокислот в цепочке превышает 50, такие молекулы уже называются белками. Пептиды могут выполнять различные функции в организме, включая: Гормоны, Нейропептиды, Антибиотики, Антиоксиданты или его предшественник: AXL — продукт гена AXL (ранее UFO), расположенного на хромосоме 19q13.2
История открытия и разработки
AXL-рецептор был впервые идентифицирован в 1988 году как онкоген, принадлежащий к семейству тирозинкиназных рецепторов TAM (TYRO3, AXL, MERTK). Его лигандом является белок Gas6, который активирует сигнальные пути, связанные с выживанием клеток, миграцией и подавлением иммунного ответа. С 2010-х годов растёт интерес к ингибированию AXL в контексте онкологии, фиброза и хронических воспалительных заболеваний.
Пептидные ингибиторы AXL разрабатываются как альтернатива маломолекулярным ингибиторам (например, бемпекториниб, гасексацин) и моноклональным антителам. Преимущество пептидов — высокая специфичность и потенциально более благоприятный профиль безопасности. Однако на текущий момент ни один пептидный ингибитор AXL не прошёл полный цикл клинических испытаний и не одобрен регуляторами.
Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами
На сегодняшний день пептидные ингибиторы AXL находятся на доклинической и ранней клинической стадии (фаза I/II). Исследования проводятся в академических центрах и биотехнологических компаниях (например, BerGenBio, FogPharma). Одобрения FDA, EMA и Минздрава РФ отсутствуют. Препараты не доступны для клинического применения за пределами исследовательских программ.
Механизм действия
AXL-рецептор активируется связыванием с Gas6, что приводит к димеризации, автофосфорилированию и запуску внутриклеточных сигнальных каскадов, включая PI3K/AKT, MAPK/ERK и NF-κB. Эти пути способствуют:
- Выживанию опухолевых клеток
- Эпителиально-мезенхимальному переходу (ЭМП)
- Иммуносупрессии в микросреде опухоли
- Фиброгенезу в лёгких, печени и почках
Пептидные ингибиторы AXL действуют как антагонисты или модуляторы, блокируя связывание Gas6 с AXL или препятствуя димеризации рецептора. Это приводит к снижению пролиферации, индукции апоптоза и восстановлению иммунного надзора.
Клинические показания
Основные
На данный момент официально одобренных показаний нет. Ни один пептидный ингибитор AXL не включён в клинические рекомендации.
Исследуемые
- Онкология: немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ), овариальный рак, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), резистентные к таргетной терапии опухоли
- Фиброз лёгких и печени: идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)
- Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит — в контексте модуляции иммунного ответа
Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат
В настоящее время пептидные ингибиторы AXL не используются вне клинических испытаний. Тем не менее, в научных и биохакерских сообществах обсуждается их потенциал. Ниже — реалистичные сценарии, основанные на текущих данных.
Сценарий 1: пациент с рецидивным НМРЛ
Проблема: опухоль прогрессирует на фоне таргетной терапии, выявлены механизмы резистентности, включая активацию AXL. Пациент ищет альтернативные подходы. Почему выбирают: AXL-ингибирование рассматривается как способ преодолеть резистентность. Реалистичные ожидания: потенциальное стабилизация заболевания, но не гарантированное сокращение опухоли. Эффект может проявиться через несколько месяцев терапии. Важно: участие в исследовании под контролем онколога.
Сценарий 2: пациент с ИЛФ
Проблема: прогрессирующее снижение функции лёгких, ограниченные варианты терапии. Почему выбирают: AXL участвует в активации фибробластов и ремоделировании ткани. Пептиды могут замедлить прогрессирование. Реалистичные ожидания: потенциальное снижение скорости ухудшения дыхательной функции. Эффект — необратимый, требует длительного наблюдения. Важно: только в рамках контролируемого исследования.
Сценарий 3: биохакер, интересующийся профилактикой старения
Проблема: стремление снизить хроническое воспаление и «молекулярный шум», связанный с возрастом. Почему выбирают: AXL ассоциирован с воспалением и сенесценцией. Однако клинические данные отсутствуют. Реалистичные ожидания: отсутствие доказанного эффекта на долголетие. Риск непредсказуемых последствий. Важно: использование вне исследований не рекомендуется из-за неизвестного профиля безопасности.
Схемы дозирования
| Показание | Начальная доза | Поддерживающая доза | Максимальная доза | Кратность введения | Особенности титрования |
|---|---|---|---|---|---|
| НМРЛ (фаза I) | зависит от пептида | индивидуально | не установлена | ежедневно или 2–3 раза в неделю | постепенное увеличение под контролем токсичности |
| ИЛФ (доклинические модели) | экспериментальная | экспериментальная | не определена | ежедневно (подкожно) | титрование не разработано |
| Пожилые пациенты | возможна коррекция вниз | индивидуальная | ниже, чем у молодых | аналогично | мониторинг функции почек и печени |
| Почечная недостаточность | снижение дозы | по клиренсу | ограничена | реже | отсутствие данных, требуется осторожность |
| Печёночная недостаточность | снижение дозы | индивидуальная | ограничена | реже | мониторинг трансаминаз |
Данные о различиях у женщин и мужчин ограничены. Коррекция дозы по полу не установлена, но возможна разница в метаболизме.
Побочные эффекты
- Очень часто: не установлено
- Часто: усталость, кожные реакции в месте инъекции
- Нечасто: повышение печеночных ферментов, тромбоцитопения
- Редко: интерстициальная пневмония, аутоиммунные реакции
Практические стратегии минимизации
- Для ЖКТ-пептидов: не применимо (AXL-ингибиторы не связаны с ЖКТ)
- Для гормональных: не применимо (не гормональные агенты)
- Для всех: при появлении одышки, кашля, желтухи, необычных кровотечений или сыпи — немедленно обратиться к врачу. Требуется мониторинг крови и функции органов.
Противопоказания и предостережения
- Абсолютные: тяжёлая печеночная или почечная недостаточность (в исследовательских протоколах), беременность, лактация
- Относительные: аутоиммунные заболевания в анамнезе, приём антикоагулянтов (риск кровотечений из-за тромбоцитопении)
- Особые группы: дети — не изучено; пожилые — повышенный риск токсичности
- Лекарственные взаимодействия: потенциальное усиление гепатотоксичности при одновременном приёме других гепатотоксичных препаратов; возможное взаимодействие с антикоагулянтами (риск кровотечений)
Аналоги и сопоставимые препараты
| Препарат | Механизм действия | Частота введения | Эффективность | Профиль безопасности | Стоимость и доступность |
|---|---|---|---|---|---|
| Бемпекториниб (маломолекулярный ингибитор AXL) | Мультикиназный ингибитор (AXL, MER, MET) | ежедневно (перорально) | умеренная активность в НМРЛ | диарея, усталость, гепатотоксичность | высокая, доступен в исследованиях |
| Гасексацин | селективный ингибитор AXL | ежедневно (перорально) | предклиническая эффективность | более безопасен, чем мультикиназные | ограниченная доступность |
| Анти-AXL моноклональные антитела (например, YW327.6S2) | блокируют связывание Gas6 | раз в 1–2 недели (в/в) | высокая специфичность, но низкая проницаемость в ткани | инфузионные реакции, иммуногенность | очень высокая |
| AXL-ингибиторные пептиды (например, AVL302) | специфичное подавление AXL | ежедневно (подкожно) | предварительные данные об активности | потенциально лучше переносятся | не коммерциализированы |
Питание и образ жизни на фоне препарата
Поскольку пептидные ингибиторы AXL не влияют напрямую на метаболизм или гормоны, специфических диетических рекомендаций нет. Однако общие принципы важны:
- Для онкологических пациентов: сбалансированное питание с достаточным содержанием белка (1.2–1.5 г/кг/сут) для предотвращения кахексии; контроль воспалительных маркеров через рацион (омега-3, антиоксиданты)
- Для пациентов с фиброзом: исключение алкоголя, снижение потребления насыщенных жиров, контроль веса
- Универсальные рекомендации: достаточная гидратация, сон 7–8 часов, минимизация стресса, умеренная физическая активность при отсутствии противопоказаний
Сохранение результата после отмены
Данные о длительности эффекта после отмены отсутствуют. По аналогии с другими таргетными агентами, вероятно:
- При прекращении терапии — восстановление сигнальной активности AXL
- Возврат прогрессирования опухоли или фиброза — в зависимости от показания
- Стратегии поддержания: при хронических состояниях возможна необходимость непрерывной терапии
- При исследовательском использовании — отмена без поддерживающей терапии; эффект, если и был, исчезает
Ступенчатая отмена не разработана. Закрепление результатов возможно только при комбинации с другими терапиями (например, иммунотерапией).
Мифы и заблуждения
- Миф: «AXL-ингибиторы — универсальное лекарство от всех опухолей»
Опровержение: активность ограничена опухолями с гиперэкспрессией AXL или Gas6. Неэффективны при AXL-негативных опухолях. - Миф: «Пептиды безопаснее, чем маломолекулярные препараты»
Опровержение: специфичность не гарантирует безопасность. Возможны иммунные реакции, токсичность при длительном применении. - Миф: «Можно применять для продления жизни без диагноза»
Опровержение: отсутствуют данные о применении у здоровых. Риск нарушения физиологических процессов (например, заживления, иммунного ответа). - Миф: «Доступны в аптеках или онлайн без рецепта»
Опровержение: не зарегистрированы. Продукты, продаваемые как «AXL-пептиды», — неофициальные субстанции с неизвестным составом и риском контаминации.
Длительное применение: безопасно ли годы?
Данные о долгосрочном применении отсутствуют. По данным ряда исследований на моделях животных, хроническое ингибирование AXL может нарушать фагоцитоз, повышать восприимчивость к инфекциям и влиять на репарацию тканей.
Рекомендации по мониторингу:
- Общий анализ крови (ежемесячно) — контроль тромбоцитов, лейкоцитов
- Биохимия крови (АЛТ, АСТ, креатинин) — раз в 1–3 месяца
- Функция лёгких (спирометрия) — при ИЛФ
- КТ органов (по показаниям) — для оценки опухолевой нагрузки или фиброза
Признаки, требующие коррекции: падение тромбоцитов ниже 50×10⁹/л, повышение печеночных ферментов более чем в 3 раза, признаки интерстициальной болезни лёгких — требуют отмены.
Заключение
AXL-ингибиторные пептиды — перспективный, но экспериментальный класс сигнальных модуляторов. Их потенциал наиболее очевиден в онкологии и фиброзных заболеваниях, где AXL играет ключевую роль в прогрессировании. На текущий момент препараты находятся на стадии исследований, не одобрены регуляторами и недоступны для клинического применения.
В терапевтической лестнице они могут занять место как агенты для преодоления резистентности или в комбинации с иммунотерапией. Однако безопасность и эффективность требуют подтверждения в крупных рандомизированных исследованиях.
Перспективы развития связаны с повышением стабильности пептидов, улучшением проницаемости в ткани и созданием би-специфичных молекул. До появления клинических данных использование вне исследований не рекомендуется.