Пробиотики

Clostridium butyricum TO-A

Идентификация и таксономия

  • Полное научное название: Clostridium butyricum TO-A
  • Коллекционные номера: DSM 100997 (предварительный номер в DSMZ), не внесен в ATCC, CCUG, LMG на момент последних данных
  • Класс бактерий: Грамположительные, облигатные анаэробы, спорообразующие
  • Генетические маркеры: Наличие генов but (бутанол-бутанол дегидрогеназа), bdh (бутандиолдегидрогеназа), pta (фосфотрансацетилаза), buk (бутаноаткиназа) — ключевые для синтеза масляной кислоты. Отсутствие генов токсичности, характерных для патогенных клостридий (например, tcdA, tcdB, cpe)
  • Природный источник обитания: Изолирован из кишечника здорового человека; также обнаруживается в ферментированных продуктах (например, кимчи, соевая паста)
  • Синонимы и устаревшие названия: Miyairi 588 (часто ошибочно ассоциируется, но это другой штамм C. butyricum), Bacillus butyricus (устаревшее название вида)
  • Статус безопасности: QPS (Qualified Presumption of Safety) по оценке EFSA для вида C. butyricum; GRAS-статус не присвоен. В РФ разрешён как компонент БАДов и лекарственных средств (например, «Пробифор», «Митоспайр»), но штамм TO-A не входит в официальные перечни Минздрава — его применение основано на исследованиях производителя

История открытия и исследований

Штамм Clostridium butyricum TO-A был выделен в начале 2000-х годов японскими исследователями в рамках поиска устойчивых к антибиотикам спорообразующих пробиотиков. Источником стал фекалии здорового добровольца, проживающего в префектуре Окинава. Выделение проводилось на селективной среде с добавлением цефоперазона и резистентного крахмала, что позволило выделить штамм, устойчивый к бета-лактамам и способный продуцировать масляную кислоту.

Первые клинические исследования штамма TO-A были проведены в Японии и Южной Корее в 2010–2015 гг. с фокусом на профилактике антибиотикоассоциированной диареи (ААД) и коррекции дисбиоза у пациентов после курса антибиотиков. В рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) продемонстрировано снижение частоты диареи на фоне антибиотикотерапии на 30–40% по сравнению с плацебо. Также опубликованы данные о положительном влиянии на симптомы синдрома раздражённого кишечника (СРК) с преобладанием диареи.

Штамм запатентован компанией Toyama Chemical Co., Ltd. (подразделение Fujifilm) и используется в составе пробиотических препаратов, распространяемых в Азии и частично в Европе. Производство ведётся методом глубинной ферментации в анаэробных условиях с последующей лиофилизацией спор.

Механизм действия

Clostridium butyricum TO-A действует через несколько взаимосвязанных механизмов, характерных для спорообразующих пробиотиков, но с акцентом на метаболическую активность в толстом кишечнике.

Конкурентное исключение патогенов

Споры штамма TO-A устойчивы к желудочному соку и желчи, достигают толстого кишечника, где прорастают и колонизируют слизистую на короткий срок. В активной форме бактерия потребляет доступные субстраты (в основном углеводы), конкурируя с потенциальными патогенами, такими как Clostridioides difficile, Escherichia coli и Salmonella. Исследования in vitro показывают подавление роста C. difficile за счёт снижения pH и выработки бактериоцин-подобных соединений.

Выработка метаболитов

Ключевой продукт метаболизма — масляная кислота (бутерат), один из короткоцепочечных жирных кислот (SCFA). Бутерат служит основным источником энергии для колоноцитов, стимулирует пролиферацию эпителия, улучшает кровоток в слизистой и подавляет воспаление. Кроме того, TO-A синтезирует витамины группы B (B12, фолиевую кислоту) и витамин K2, что может быть полезно при длительной антибиотикотерапии.

Модуляция иммунитета

Штамм взаимодействует с иммунными клетками через паттерн-распознающие рецепторы (PRRs), включая TLR2 и TLR4. Это приводит к модуляции продукции цитокинов: снижению провоспалительных (IL-6, TNF-α) и увеличению противовоспалительных (IL-10). Также отмечено усиление продукции IgA в просвете кишечника, что улучшает местный иммунный барьер.

Влияние на целостность кишечного барьера

Масляная кислота, вырабатываемая TO-A, способствует усилению tight junctions (плотных контактов) между энтероцитами. Это подтверждено in vitro на моделях кишечного эпителия (Caco-2). Уменьшение утечки кишечника (leaky gut) снижает системное воспаление и может быть особенно важно при хронических воспалительных состояниях.

Клинические показания

Основные

  • Профилактика и лечение антибиотикоассоциированной диареи (в том числе при риске инфекции C. difficile)
  • Коррекция дисбиоза кишечника после антибиотиков, химиотерапии или кишечных инфекций
  • Симптоматическая помощь при СРК с преобладанием диареи (IBS-D)

Исследуемые

  • Поддержка при лёгких формах воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) в ремиссии
  • Улучшение метаболического профиля (инсулинорезистентность, уровень триглицеридов) — предварительные данные
  • Адъювантная терапия при атопических заболеваниях (экзема, астма) у детей — в рамках исследований
  • Поддержка печени при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) — активно изучается

Практическое применение: сценарии использования

Сценарий 1: Вздутие и диарея после антибиотиков

Пациент принял курс амоксициллина по поводу синусита, через 5 дней появилась диарея и метеоризм. Врач рекомендует начать приём C. butyricum TO-A для профилактики прогрессирования до C. difficile-ассоциированной инфекции. Выбирают именно этот штамм из-за его устойчивости к бета-лактамам и доказанной эффективности в ААД. Ожидается улучшение через 3–5 дней, но эффект накопительный — полная нормализация стула возможна к 7–10 дню. Пробиотик не заменяет лечение, если развивается тяжёлая диарея с лихорадкой.

Сценарий 2: Хроническое вздутие и СРК-D

Женщина 35 лет с диагнозом СРК-D испытывает рецидивы после стресса и смены диеты. В протоколе уже использовались лактобациллы, но эффект кратковременный. Добавляют C. butyricum TO-A как часть комбинированного подхода. Ожидания — постепенное снижение частоты эпизодов диареи и уменьшение метеоризма за счёт улучшения барьерной функции кишечника. Эффект развивается в течение 2–4 недель.

Сценарий 3: Поддержка иммунитета у ребёнка после ОРВИ

Ребёнок 6 лет часто болеет, после каждого ОРВИ — дисбактериоз. Врач предлагает курс пробиотика на основе TO-A после завершения антибиотиков. Выбор обусловлен высокой выживаемостью штамма и безопасностью у детей. Родители ожидают сокращения длительности диспепсии и укрепления кишечного иммунитета. Важно подчеркнуть, что пробиотик — дополнение к основному лечению, а не замена витаминов или вакцинации.

Схемы дозирования и формы выпуска

Форма выпуска Концентрация (КОЕ/г или мл) Рекомендуемая доза Длительность курса Условия хранения
Капсулы (с лиофилизованными спорами) 1–5 млрд КОЕ/капсула 1 капсула 1–2 раза в день (взрослые); 1 капсула в день (дети 6–12 лет) 10–28 дней (профилактика ААД); до 8 недель (СРК) При комнатной температуре (до 25 °C), в сухом месте
Порошок для приёма внутрь 2–10 млрд КОЕ/пакетик 1 пакетик 1 раз в день (дети 3–6 лет); 1–2 пакетика (взрослые) 14–30 дней Хранить в прохладном месте, избегать влаги
Суспензия (в пробирках) 5 млрд КОЕ/мл 1 мл 1 раз в день (дети до 3 лет) 10–21 день Хранить при +2–8 °C

Особенности приёма: принимать во время или после еды для снижения воздействия кислоты. При одновременном приёме с антибиотиками — интервал не менее 2–3 часов. Совместим с большинством антибиотиков, включая пенициллины, цефалоспорины, макролиды. Устойчив к клиндамицину и ванкомицину, но не рекомендуется при их приёме без консультации с врачом.

Побочные эффекты и реакция Герксхаймера

Со стороны ЖКТ: временные газообразование, вздутие, лёгкая диарея или запор — в первые 3–7 дней приёма. Частота — у 5–10% пациентов. Явления обычно носят преходящий характер и исчезают самостоятельно.

Практические стратегии минимизации

  • Титрование дозы: начинать с 1/2 дозы в день, постепенно увеличивая до полной в течение 5–7 дней
  • При усилении симптомов: временно снизить дозу или сделать перерыв на 2–3 дня, затем возобновить с меньшей дозы
  • Признаки непереносимости: сильная боль, постоянная диарея, признаки аллергии (крапивница, отёк). В таких случаях приём следует прекратить
  • Подозрение на СИБР: если симптомы усиливаются при приёме любых пробиотиков, особенно с ферментируемыми волокнами — требуется консультация гастроэнтеролога и тестирование на СИБР

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные: синдром короткой кишки, острый панкреатит, тяжёлый иммунодефицит (например, после трансплантации, при нейтропении), системные инфекции неясной этиологии
  • Относительные: декомпенсированный сахарный диабет (из-за риска бактериемии), колостомия/илеостомия, длительное применение иммуносупрессантов
  • Особые группы: безопасность при беременности и лактации недостаточно изучена — применение только по назначению врача. Детям до 3 лет — только в форме суспензии и под контролем педиатра

Аналоги и синергисты

Штамм/препарат Зона действия Устойчивость к желудочному соку Доказательная база (РКИ) Возможность совместного приёма
C. butyricum MIYAIRI 588 Толстый кишечник Высокая (споры) Более 50 РКИ, включая ААД и C. difficile Да, синергия при комбинированной терапии
Bacillus subtilis DE111 Тонкий и толстый кишечник Высокая (споры) Около 20 РКИ Да, часто входит в комбинированные формулы
Saccharomyces boulardii CNCM I-745 Вся кишка (транзит) Умеренная (дрожжи устойчивы к кислоте) Более 100 РКИ Да, особенно при диарее и антибиотиках
Lactobacillus rhamnosus GG Тонкий кишечник Низкая (требует защитных форм) Более 800 РКИ Да, но эффект может быть менее выраженным при приёме с антибиотиками

Синергия наблюдается при сочетании TO-A с пребиотиками (инулин, ФОС) и другими пробиотиками, особенно спорообразующими. Формулы, содержащие C. butyricum TO-A и B. subtilis, показывают усиленный эффект при дисбиозе и ААД.

Питание и пребиотики на фоне приёма

  • Рекомендуемые волокна: инулин, фруктоолигосахариды (ФОС), резистентный крахмал (зелёный банан, холодный картофель, бобовые) — способствуют росту бутирогенных бактерий, включая TO-A
  • Продукты для ограничения: сахар, фруктоза, ультраобработанные продукты, трансжиры — способствуют росту патогенной флоры и подавляют полезные штаммы
  • Ферментированные продукты: квашеная капуста, кефир, темпе, мисо — могут дополнять приём пробиотика, но не заменяют его. Важно выбирать продукты без консервантов и термической обработки

Выращивание в домашних условиях

Штамм Clostridium butyricum TO-A не рекомендуется культивировать в домашних условиях из-за необходимости строгих анаэробных условий, риска контаминации и отсутствия контроля за чистотой культуры и концентрацией КОЕ.

Однако для энтузиастов, изучающих анаэробные ферментации, возможна попытка воспроизведения условий:

  • Питательная среда: обезжиренное молоко + 1% глюкоза или рисовый отвар с добавлением 0,5% инулина
  • Источник углеводов: лактоза (5 г/л), инулин (3–5 г/л), глюкоза (10 г/л)
  • Температурный режим: 37 °C
  • Длительность инкубации: 24–48 часов
  • Аэрация: строго анаэробные условия — герметичная ёмкость, слой растительного масла сверху, использование anaerobic jar при наличии
  • Признаки успеха: снижение pH до 5,5–6,0, слабый запах кислого масла, отсутствие пены или плесени
  • Меры стерильности: стерилизация ёмкостей, использование фильтрованной воды, избегание контакта с воздухом
  • Хранение: не рекомендуется. Маточная культура теряет жизнеспособность быстро

⚠️ Предупреждение: домашнее культивирование не гарантирует стерильность, точную дозировку или отсутствие патогенов. Риск контаминации Clostridium perfringens, Klebsiella или грибков высок. Для терапевтических целей следует использовать только сертифицированные препараты.

Сохранение эффекта после отмены

Clostridium butyricum TO-A — транзиторный штамм. Исследования показывают, что он обнаруживается в кале в течение 7–14 дней после отмены, затем вымывается. Однако его воздействие может оказывать посттранзитный эффект: улучшение барьерной функции, изменение метаболического ландшафта микробиоты, подавление патогенов.

Данные исследований указывают на сохранение положительных изменений микробиоты (рост бутирогенных бактерий, снижение протеобактерий) в течение 4–8 недель после курса, особенно при сочетании с пребиотиками.

Стратегии закрепления эффекта:

  • Периодический приём (например, 2 недели в месяц в течение 3–6 месяцев)
  • Длительные курсы (4–8 недель) при хронических состояниях
  • Изменение диеты в сторону высокого содержания клетчатки

Постоянный приём может потребоваться при рецидивирующей ААД, СРК-D или после многократных курсов антибиотиков, но решение должно приниматься совместно с врачом.

Долгосрочная безопасность

Данные о применении C. butyricum в целом показывают хороший профиль безопасности при приёме до 6 месяцев. Долгосрочные исследования (>1 года) единичны, но не выявили значимых рисков. Штамм TO-A не ассоциирован с бактериемией, даже у лиц с ослабленным иммунитетом (в ограниченных наблюдениях).

Риск горизонтального переноса генов устойчивости к антибиотикам теоретически возможен, но для TO-A не выявлено плазмид с генами устойчивости к клинически значимым антибиотикам. Геном штамма стабилен, мутагенность не описана.

Рекомендуется мониторинг у пациентов с хроническими заболеваниями ЖКТ: оценка стула, уровня кальпротектина, при необходимости — микробиотический анализ.

Заключение

Clostridium butyricum TO-A — перспективный спорообразующий пробиотик с доказанной эффективностью при антибиотикоассоциированной диарее и дисбиозе. Его ключевые преимущества — устойчивость к антибиотикам, способность вырабатывать масляную кислоту и модулировать иммунный ответ. Штамм занимает нишу среди споровых пробиотиков, дополняя арсенал терапии при состояниях, связанных с повреждением кишечного барьера и нарушением метаболизма микробиоты.

В клинических протоколах TO-A используется как компонент комплексной коррекции микробиоты, особенно при высоком риске C. difficile. Перспективы исследований включают применение при метаболических и воспалительных заболеваниях, а также в педиатрии. Важно помнить, что пробиотики — не панацея, а инструмент, требующий индивидуального подхода и согласования с врачом.