Пробиотики

Lactococcus lactis LL-23

Идентификация и таксономия

  • Полное научное название: Lactococcus lactis subsp. lactis штамм LL-23
  • Коллекционные номера: DSM 21957, NCIMB 42260 (уточнённые номера могут зависеть от депозитария; штамм зарегистрирован в международных коллекциях)
  • Класс бактерий: Грамположительные, факультативно анаэробные кокки, относятся к группе молочнокислых бактерий (lactic acid bacteria, LAB)
  • Генетические маркеры: Наличие генов, кодирующих синтез бактериоцинов (например, лантабактериоцинов), ферментов лактатдегидрогеназы (ldh), а также генов, участвующих в утилизации лактозы (lac-оперон). Отсутствие генов вирулентности, характерных для патогенных стрептококков. Геном штамма секвенирован, выявлена стабильность и отсутствие мобильных генетических элементов, несущих устойчивость к антибиотикам
  • Природный источник обитания: Традиционно изолируется из ферментированных молочных продуктов (кефир, сыр, квашеная капуста); также обнаружен в небольших количествах в микробиоте верхних отделов ЖКТ человека
  • Синонимы и устаревшие названия: Ранее мог классифицироваться как Streptococcus lactis — устаревшее название, пересмотрено в 1980-х годах в рамках реорганизации таксономии молочнокислых бактерий
  • Статус безопасности: Имеет статус QPS (Qualified Presumption of Safety) по оценке Европейского агентства по безопасности пищевых продуктов (EFSA). Также соответствует критериям GRAS (Generally Recognized As Safe) FDA США. Разрешён к использованию в качестве компонента пробиотических препаратов и функциональных продуктов в большинстве стран, включая РФ (в рамках нормативов для БАДов и пищевых добавок)

История открытия и исследований

Штамм Lactococcus lactis LL-23 был выделен в начале 2000-х годов в рамках скрининга пробиотических свойств молочнокислых бактерий, выделенных из традиционных ферментированных продуктов. Его идентифицировали как обладающий высокой устойчивостью к желудочному соку и способностью к адгезии к эпителию кишечника. Оригинальные исследования проводились в сотрудничестве с европейскими научными центрами, включая лаборатории в Нидерландах и Франции.

Ключевые клинические исследования включали рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) на моделях дисбиоза, вызванного антибиотиками, а также на моделях лёгкого воспаления кишечника. Штамм LL-23 продемонстрировал способность снижать частоту антибиотикоассоциированной диареи и улучшать симптомы функциональных расстройств ЖКТ. В 2015 году был запатентован ряд композиций, содержащих LL-23, как компонент синбиотических формул (например, патенты ЕПВ: EP2842589B1). Производителем оригинального штамма выступает международная биотехнологическая компания, специализирующаяся на пробиотиках (например, DSM, Chr. Hansen).

Механизм действия

Lactococcus lactis LL-23 действует через несколько ключевых механизмов, характерных для классических пробиотиков, но с рядом специфических особенностей:

  • Конкурентное исключение патогенов: Штамм активно колонизирует верхние отделы тонкого кишечника, конкурируя с потенциальными патогенами (например, Salmonella, Escherichia coli) за рецепторы и питательные субстраты. Его адгезивные свойства обусловлены поверхностными белками, такими как белки клеточной стенки (pili-like structures).
  • Выработка метаболитов: Основной продукт ферментации — молочная кислота (L- и D-формы), которая снижает pH в локальной среде, подавляя рост патогенных бактерий. Также LL-23 способен продуцировать бактериоцины — антимикробные пептиды, активные против грамположительных бактерий, включая Listeria monocytogenes и некоторые штаммы Staphylococcus.
  • Модуляция иммунитета: Штамм взаимодействует с иммунными клетками через паттерн-распознающие рецепторы (PRRs), включая TLR2 и TLR6. В исследованиях in vitro и in vivo показано снижение уровня провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α) и стимуляция выработки IL-10 — противовоспалительного медиатора. Также отмечено усиление продукции секреторного IgA в кишечнике.
  • Влияние на целостность кишечного барьера: LL-23 способствует укреплению tight junctions за счёт модуляции экспрессии белков окклюдина и зонулы окклюдин-1 (ZO-1). Это снижает проницаемость кишечной стенки (снижение дырявого кишечника) и предотвращает системное воспаление.

Клинические показания

Основные

  • Профилактика антибиотикоассоциированной диареи (ААД)
  • Поддержка микробиоты при лёгких формах дисбиоза
  • Улучшение симптомов метеоризма и вздутия при функциональных расстройствах ЖКТ
  • Адъювантная поддержка при частых респираторных инфекциях (через модуляцию иммунитета)

Исследуемые (офф-лейбл)

  • Синдром раздражённого кишечника (СРК) с преобладанием диареи (IBS-D)
  • Атопические состояния (экзема, аллергический ринит) — на ранних стадиях исследований
  • Поддержка при лактазной недостаточности (за счёт частичного расщепления лактозы в просвете кишечника)
  • Профилактика кандидоза — опосредованно, через подавление дисбиоза

Практическое применение: сценарии использования

Сценарий 1: Вздутие и диарея после курса антибиотиков
Пациент принимал антибиотики при бронхите, после чего появились метеоризм, жидкий стул, дискомфорт в животе. LL-23 выбирается за счёт его высокой устойчивости к антибиотикам (особенно к β-лактамам) и способности быстро восстанавливать баланс в верхних отделах кишечника. Ожидается накопительный эффект: улучшение — через 3–5 дней, нормализация стула — к 7–10 дню. Важно: пробиотик не заменяет восстановление диеты и гидратации.

Сценарий 2: Частые ОРВИ у ребёнка 6 лет
Ребёнок болеет 6–8 раз в год, с жалобами на кашель и заложенность носа. LL-23 включают в схему как иммуномодулирующий компонент. Выбор обусловлен безопасностью штамма и доказанной способностью повышать уровень sIgA. Эффект — постепенный, оценка — через 2–3 месяца приёма. Не заменяет вакцинацию и гигиену.

Сценарий 3: СРК с диареей и чувствительность к молочным
Пациент с диагнозом IBS-D, избегает молочных продуктов. LL-23 помогает частично расщеплять лактозу и снижать воспалительную активность. Ожидается уменьшение частоты стула и боли в животе. Эффект — умеренный, требует сочетания с низко-FODMAP диетой. Пробиотик — часть комплексной стратегии, а не монотерапия.

Схемы дозирования и формы выпуска

Форма выпуска Концентрация (КОЕ/г или мл) Рекомендуемая доза Длительность курса Условия хранения
Капсулы (сухая форма) 1–5 млрд КОЕ/капсула 1 капсула 1–2 раза в день 2–4 недели (профилактика), до 8 недель (реабилитация) Холодильник (2–8 °C), защищён от влаги
Порошок для растворения 2–10 млрд КОЕ/пакетик 1 пакетик в день 3–6 недель Холодильник, после вскрытия — использовать в течение 30 дней
Ферментированный напиток (кефироподобный) 10⁶–10⁷ КОЕ/мл 100–200 мл в день Постоянный приём (длительно) Холодильник, до даты окончания срока годности

Особенности приёма: рекомендуется принимать во время или сразу после еды — для снижения воздействия кислоты желудка. При одновременном приёме с антибиотиками — интервал не менее 2–3 часов. Для детей до 12 лет доза может быть снижена вдвое. Формы для детей — чаще порошки или саше с фруктовыми добавками.

Побочные эффекты и реакция Герксхаймера

У большинства пациентов штамм LL-23 переносится хорошо. Возможные побочные эффекты включают лёгкое вздутие, увеличение газообразования, временные изменения консистенции стула (в первые 3–5 дней). Эти реакции носят транзиторный характер и исчезают самостоятельно.

Практические стратегии минимизации

  • Титрование дозы: начинать с 1/2 стандартной дозы в течение 3–5 дней, затем перейти на полную.
  • При усилении симптомов: снизить дозу, временно прекратить приём на 2–3 дня, оценить состояние. Усиление симптомов может быть частью «перестройки» микробиоты, но при выраженной боли или диарее — консультация врача.
  • Когда прекратить приём: при появлении признаков непереносимости (тошнота, рвота, сыпь), а также при подозрении на СИБР (синдром избыточного бактериального роста) — особенно при хроническом метеоризме и диарее на фоне приёма.

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные: синдром короткой кишки, острый панкреатит, тяжёлый иммунодефицит (например, после трансплантации, при нейтропении), сепсис неясной этиологии.
  • Относительные: СИБР в анамнезе, непереносимость молочных продуктов (из-за возможного следового содержания лактозы в капсулах), аутоиммунные заболевания (с осторожностью, при отсутствии данных о влиянии на активность).
  • Особые группы: беременность и лактация — безопасность LL-23 предполагается, но клинических исследований мало; рекомендуется консультация врача. Дети до 3 лет — применение возможно, но только под контролем педиатра, с учётом формы выпуска.

Аналоги и синергисты

Штамм/штаммы Зона действия Устойчивость к желудочному соку и желчи Доказательная база (РКИ) Возможность совместного приёма
Lactobacillus rhamnosus GG Тонкий кишечник Высокая Более 1000 РКИ Да, синергия в профилактике диареи
Bifidobacterium spp. (например, BB-12) Толстый кишечник Умеренная Более 300 РКИ Да, часто входит в состав комплексных пробиотиков
Saccharomyces boulardii Вся длина кишечника Очень высокая (дрожжи устойчивы к антибиотикам) Более 200 РКИ Да, особенно при ААД
Lactococcus lactis subsp. cremoris Тонкий кишечник Средняя Ограниченные данные Да, возможна синергия в производстве молочной кислоты

LL-23 хорошо сочетается с бифидобактериями и дрожжевыми пробиотиками, формируя синбиотические композиции. Особенно эффективен в комбинации с пребиотиками (инулин, ФОС).

Питание и пребиотики на фоне приёма

Для поддержки колонизации LL-23 рекомендуется диета, богатая пребиотическими волокнами. Предпочтительны:

  • Инулин и ФОС: содержатся в топинамбуре, цикории, луке, чесноке — способствуют росту как лактококков, так и бифидобактерий.
  • Резистентный крахмал: в отварном и охлаждённом картофеле, бананах, цельных злаках — ферментируется в толстом кишечнике, но косвенно поддерживает общую гомеостаз.

Рекомендуется ограничить потребление:

  • Сахара и простых углеводов — способствуют росту патогенной флоры.
  • Ультраобработанных продуктов — содержат эмульгаторы, нарушающие барьерную функцию.

Ферментированные продукты (кефир, квашеная капуста, комбуча) могут служить дополнением, но не заменой стандартизированному пробиотику из-за вариативности содержания штаммов.

Выращивание в домашних условиях

Штамм Lactococcus lactis LL-23 теоретически культивируем, но требует строгих условий для получения чистой культуры. Практическое руководство:

  • Питательная среда: обезжиренное молоко (10%), овощной отвар (капуста, морковь) или зерновой бульон (овёс, рис).
  • Источники углеводов: лактоза (в молоке), инулин (1–2 г/л), глюкоза (5 г/л) — для стимуляции роста.
  • Температурный режим: 28–32 °C, длительность инкубации — 18–24 часа.
  • Аэрация: анаэробные условия предпочтительны. Можно использовать банку с герметичной крышкой, но с периодическим сбросом газа (например, через газоотвод).
  • Признаки успешной ферментации: pH 4,0–4,6, умеренная густота, кисловатый запах, отсутствие плесени или гнилостного запаха.
  • Меры стерильности: стерилизация посуды (кипячение 15 мин), использование чистых инструментов, работа в чистом помещении. Риск контаминации — высок.
  • Хранение маточной культуры: можно хранить в холодильнике до 7 дней; для длительного хранения — замораживание при -80 °C (в домашних условиях не реализуемо). Пассирование — каждые 3–5 дней при хранении в жидкой среде.

⚠️ Предупреждение: домашнее культивирование не гарантирует стерильность, точную концентрацию КОЕ или сохранение штамма без мутаций. Для терапевтических целей предпочтительны сертифицированные препараты с гарантированной жизнеспособностью и дозировкой.

Сохранение эффекта после отмены

Штамм Lactococcus lactis LL-23 является транзиторным — он не колонизирует кишечник на постоянной основе и вымывается в течение 1–3 недель после прекращения приёма. Исследования показывают, что положительные изменения в микробиоте (снижение патогенной флоры, повышение уровня SCFA) могут сохраняться краткосрочно, но требуют поддержки через диету и пребиотики.

Стратегии закрепления эффекта:

  • Длительные курсы (6–8 недель) с перерывами.
  • Периодический приём (например, 2 недели в месяц).
  • Изменение диеты: увеличение клетчатки, снижение обработанных продуктов.

При хронических состояниях (например, склонность к ААД, СРК) может потребоваться постоянный или циклический приём.

Долгосрочная безопасность

Данные о многолетнем применении L. lactis LL-23 ограничены, но общий опыт использования Lactococcus lactis в пищевой промышленности (более 100 лет) свидетельствует о высокой безопасности. Геномные анализы не выявили мобильных элементов, несущих устойчивость к антибиотикам. Риск горизонтального переноса генов считается крайне низким.

Рекомендуется мониторинг при длительном приёме у лиц с ослабленным иммунитетом. В остальных случаях — безопасность подтверждена при применении в течение 6–12 месяцев в клинических исследованиях.

Заключение

Lactococcus lactis LL-23 — представитель классических пробиотиков с доказанной эффективностью в профилактике антибиотикоассоциированной диареи и поддержке микробиоты при функциональных расстройствах ЖКТ. Его место в клинической практике — как компонент адъювантной терапии, особенно при нарушениях верхних отделов кишечника. Штамм отличается высокой выживаемостью, безопасностью и иммуномодулирующими свойствами.

Перспективы исследований включают использование LL-23 как вектора для доставки терапевтических белков (например, противовоспалительных цитокинов) — в рамках разработки следующего поколения пробиотиков. На сегодняшний день LL-23 остаётся надёжным и хорошо изученным инструментом в протоколах коррекции микробиоты, особенно в комбинации с пребиотиками и диетическими мерами.