Идентификация и происхождение
- Международное непатентованное название (МНН): SHP2 inhibitory peptides — не является МНН в классическом понимании, так как представляет собой исследовательский класс пептидных соединений, а не единый зарегистрированный препарат
- Торговые названия (все зарегистрированные в РФ и ЕС): На текущий момент отсутствуют зарегистрированные торговые названия SHP2-ингибирующих пептидов в Российской Федерации и Европейском союзе
- Класс пептидов: Иное — таргетные сигнальные модуляторы (ингибиторы белка SHP2, кодируемого геном PTPN11)
- Аминокислотная последовательность (если применимо) или тип модификации: Аминокислотные последовательности варьируются в зависимости от конкретного исследуемого пептида; ряд соединений представляют собой модифицированные пептидомиметики или циклические пептиды, направленные на блокировку активности фосфатазы SHP2
- Молекулярная масса: Варьируется в зависимости от структуры, обычно в диапазоне 1000–3000 Да
- Регистрационные номера: CAS, INN: CAS-номера и INN для конкретных пептидов не присвоены, поскольку данные соединения находятся на доклинической или ранней клинической стадии разработки
- Эндогенный источник в организме: Белок SHP2 (SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2) синтезируется в большинстве клеток организма, включая эпителиальные, иммунные и нейрональные ткани
- Ген, кодирующий природный пептидПептид — это молекула, состоящая из цепочки аминокислот, связанных между собой пептидными связями. Пептиды являются более короткими цепочками, чем белки, и обычно содержат от 2 до 50 аминокислот. Когда количество аминокислот в цепочке превышает 50, такие молекулы уже называются белками. Пептиды могут выполнять различные функции в организме, включая: Гормоны, Нейропептиды, Антибиотики, Антиоксиданты или его предшественник: PTPN11 (Protein Tyrosine Phosphatase, Non-Receptor Type 11)
История открытия и разработки
Белок SHP2 был впервые идентифицирован в 1990-х годах как цитоплазматическая тирозин-фосфатаза, участвующая в передаче сигналов от рецепторов роста. Мутации в гене PTPN11 были связаны с синдромом Леви-Шаффея, синдромом Нунан и другими наследственными расстройствами, сопровождающимися нарушениями роста и повышенным риском опухолей. В 2000-х годах SHP2 был признан ключевым компонентом сигнальных каскадов RAS/MAPK, что привлекло внимание онкологов и фармакологов к его ингибированию. Первые низкомолекулярные ингибиторы SHP2 (например, SHP099) были разработаны в 2016 году, а в последующие годы появились пептидные и пептидомиметические соединения, способные более избирательно блокировать активность белка.
Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами (FDA, EMA, Минздрав РФ), производитель
На данный момент SHP2-ингибирующие пептиды не одобрены ни одним из крупных регуляторных агентств — FDA (США), EMA (ЕС) или Минздравом РФ. Разработка ведётся преимущественно в рамках доклинических и ранних фаз I–II клинических испытаний. Ключевые разработчики — биотехнологические компании, такие как Novartis, Revolution Medic, Relay Therapeutics и некоторые академические центры. В России и ЕС пептидные ингибиторы SHP2 находятся на стадии предклинических исследований, регистрационные досье не подавались.
Механизм действия
SHP2 (кодируемый геном PTPN11) — это тирозин-фосфатаза, играющая центральную роль в активации сигнального пути RAS/MAPK, который регулирует пролиферацию, дифференцировку и выживание клеток. При гиперактивации, вызванной мутациями или перерегуляцией, этот путь способствует развитию опухолей и аутоиммунных нарушений. SHP2-ингибирующие пептиды действуют как антагонисты или аллостерические модуляторы, блокируя конформационные изменения SHP2, необходимые для его активации. Это приводит к подавлению передачи сигнала от рецепторов тирозинкиназ (например, EGFR, MET, FGFR) к RAS и далее по каскаду MAPK. На системном уровне это может замедлять рост опухолей, снижать воспалительную активность и восстанавливать чувствительность к другим таргетным препаратам.
Клинические показания
Основные
На текущий момент официальные клинические показания отсутствуют, поскольку препараты не одобрены для широкого применения.
Исследуемые
- Онкология: Рак лёгкого с мутациями KRAS, нейробластома, лейкозы с мутациями PTPN11, солидные опухоли с активацией RAS/MAPK (исследуется в комбинации с MEK-ингибиторами)
- Генетические синдромы: Синдром Нунан, синдром Леви-Шаффея — для коррекции гиперактивности сигнального пути
- Аутоиммунные заболевания: Экспериментальные модели ревматоидного артрита и воспалительных заболеваний кишечника
Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат
Сценарий 1: Пациент с KRAS-мутантным немелкоклеточным раком лёгкого
Проблема: Стандартная химиотерапия и иммунотерапия неэффективны, опухоль прогрессирует. В генетическом профилировании выявлена ко-мутация, усиливающая зависимость от пути RAS/MAPK.
Почему выбирают: В рамках клинического исследования доступен пептидный ингибитор SHP2 в комбинации с MEK-ингибитором. Ожидается синергетический эффект.
Ожидания: Замедление роста опухоли, стабилизация заболевания. Эффект может проявиться через 6–12 недель. Не предполагается полное излечение.
Сценарий 2: Родители ребёнка с синдромом Нунан
Проблема: Ребёнок страдает от задержки роста, врождённого порока сердца и склонности к лейкозам. Мутация в PTPN11 подтверждена.
Почему выбирают: В поиске терапии, способной модулировать гиперактивный RAS/MAPK-путь. Участвуют в пилотном исследовании с пептидным ингибитором.
Ожидания: Улучшение ростовых показателей, снижение риска опухолей. Эффекты могут быть долгосрочными, но требуют постоянного наблюдения.
Сценарий 3: Пациент с рефрактерным воспалительным заболеванием кишечника
Проблема: Несмотря на терапию биологиками, сохраняется активное воспаление.
Почему выбирают: В доклинических моделях SHP2-ингибиторы показали противовоспалительное действие за счёт модуляции иммунных клеток.
Ожидания: Снижение активности воспаления, улучшение качества жизни. Исследование находится на очень ранней стадии.
Во всех случаях применение возможно только в рамках контролируемых исследований под строгим наблюдением врачей. Самостоятельное использование не допускается.
Схемы дозирования
| Показание | Начальная доза | Поддерживающая доза | Максимальная доза | Кратность введения | Особенности титрования |
|---|---|---|---|---|---|
| Онкологические заболевания (в рамках исследований) | Зависит от конкретного соединения | Индивидуально, по фармакокинетике | Определяется в фазе I | Ежедневно или 2–3 раза в неделю | Постепенное увеличение дозы для оценки переносимости |
| Генетические синдромы (педиатрия) | Сниженная доза по весу | По возрасту и метаболизму | Не превышает максимальную детскую | Ежедневно | Особое внимание — рост и развитие |
| Пожилые пациенты | Снижение на 25–30% | По клиренсу | С учётом сопутствующей патологии | Та же, но с мониторингом | Оценка функции почек и печени |
| Почечная/печеночная недостаточность | Индивидуальная коррекция | По уровню токсичности | Не применяется при тяжёлой недостаточности | Реже или прерывисто | Мониторинг биохимии, при необходимости — перерыв |
Побочные эффекты
- Очень часто: Усталость, головная боль (по данным ряда исследований)
- Часто: Тошнота, диарея, снижение аппетита
- Нечасто: Повышение печеночных трансаминаз, кожная сыпь, нарушения сердечного ритма (QT-интервал)
- Редко: Гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения), отёки
Практические стратегии минимизации
- Для ЖКТ-пептидов: Приём после еды, дробное питание, избегание жирной пищи. При диарее — коррекция электролитов.
- Для гормональных: Не применимо напрямую, но при изменении метаболизма — мониторинг глюкозы, липидов, функции щитовидной железы.
- Для всех: Немедленно обратиться к врачу при появлении одышки, боли в груди, сильной слабости, желтухи, кровотечений или судорог.
Противопоказания и предостережения
- Абсолютные противопоказания: Тяжёлая печеночная или почечная недостаточность, беременность, кормление грудью, известная гиперчувствительность к компонентам
- Относительные противопоказания: Наличие удлинения QT-интервала, сердечная недостаточность, одновременный приём других кардиотоксичных препаратов
- Особые группы: Дети — только в рамках исследований; пожилые — повышенный риск побочных эффектов; женщины репродуктивного возраста — необходима контрацепция
- Лекарственные взаимодействия: Возможное усиление кардиотоксичности при совместном применении с азолами, макролидами, антипсихотиками. Потенциальное влияние на метаболизм через CYP3A4.
Аналоги и сопоставимые препараты
| Препарат | Механизм действия | Частота введения | Эффективность | Профиль безопасности | Стоимость и доступность |
|---|---|---|---|---|---|
| SHP2-ингибиторы (низкомолекулярные, напр., TNO155) | Аллостерический ингибитор SHP2 | Ежедневно (перорально) | Сопоставимая активность в опухолевых моделях | Меньше иммуногенность, но выше риск системной токсичности | Высокая, доступна в клинических испытаниях |
| MEK-ингибиторы (траметиниб, кобиметиниб) | Подавление каскада ниже по пути RAS/MAPK | Ежедневно | Умеренная эффективность при KRAS-мутациях | Частые кожные реакции, диарея | Одобрены, но дорогие |
| EGFR-ингибиторы (эрлотиниб, осимертиниб) | Блокировка рецептора выше по пути | Ежедневно | Эффективны при EGFR-мутациях, не при KRAS | Акнеформная сыпь, диарея | Доступны, но не для всех мутаций |
| Иммунотерапия (пембролизумаб) | Активация Т-клеток | Каждые 3–6 недель | Высокая эффективность у части пациентов | Риск аутоиммунных побочных эффектов | Очень высокая |
Питание и образ жизни на фоне препарата
- Для метаболических: Не применимо напрямую, но при нарушении аппетита рекомендуется дробное питание с высокой энергетической плотностью.
- Для анаболических: Не основной эффект, но при потере массы тела — белок 1.2–1.6 г/кг/сутки, умеренные физические нагрузки для поддержания мышечной массы.
- Для гормональных: Не является гормональным препаратом, но при влиянии на метаболизм — избегание эндокринных дисрапторов (пластик, пестициды), мониторинг гормонального фона при длительном применении.
- Универсальное: Важна гидратация, полноценный сон (7–8 часов), управление стрессом, особенно при хронических заболеваниях.
Сохранение результата после отмены
Поскольку SHP2-ингибиторы применяются в основном при онкологических и генетических заболеваниях, эффект после отмены, как правило, не сохраняется. При прекращении терапии наблюдается возврат гиперактивности сигнального пути RAS/MAPK, что может привести к прогрессированию опухоли или рецидиву симптомов. В генетических синдромах требуются пожизненные схемы. Стратегии поддержания результата включают переход на альтернативные таргетные препараты, комбинированную терапию или участие в программах расширенного доступа. Ступенчатая отмена не применяется — решение о прекращении принимается по клиническим показаниям.
Мифы и заблуждения
- «SHP2-ингибиторы — это универсальное лекарство от всех раков»
Опровержение: Эффективность ограничена опухолями с активацией RAS/MAPK-пути. При других типах рака эффект не подтверждён. - «Можно принимать для профилактики рака»
Опровержение: Нет данных о профилактическом применении. Риск побочных эффектов превышает возможную пользу. - «Пептиды безопаснее, чем малые молекулы»
Опровержение: Иммуногенность, нестабильность и системная токсичность могут быть сопоставимыми. Без врачебного контроля использование опасно. - «Доступен в аптеках или как БАД»
Опровержение: Ни один SHP2-ингибирующий пептид не зарегистрирован. Продажа таких препаратов вне клинических исследований нелегальна и сопряжена с риском подделок.
Длительное применение: безопасно ли годы?
Данные о многолетнем применении SHP2-ингибиторов отсутствуют, так как препараты находятся на ранних стадиях исследований. По данным ряда исследований, длительное подавление RAS/MAPK-пути может нарушать нормальную пролиферацию клеток, включая иммунные и эпителиальные. Рекомендуется регулярный мониторинг:
- Анализы: Полный и биохимический анализ крови, печеночные пробы, электролиты, ЭКГ (для оценки QT), при необходимости — генетическое тестирование
- Периодичность: Каждые 3–6 месяцев при стабильном состоянии, чаще — при изменениях
- Признаки для коррекции: Прогрессирующая цитопения, печеночная недостаточность, нарушения ритма, неврологические симптомы
Заключение
SHP2-ингибирующие пептиды представляют собой перспективное направление в таргетной терапии, особенно для опухолей с резистентностью к существующим препаратам и генетических заболеваний с гиперактивацией RAS/MAPK-пути. Хотя на текущий момент они не одобрены для клинического применения, их избирательность и потенциал синергии с другими препаратами делают их важным объектом исследований. В терапевтической лестнице они могут занять место после неэффективности стандартных таргетных средств. Однако применение возможно только в рамках контролируемых исследований с обязательным врачебным наблюдением. Развитие класса зависит от успехов в повышении стабильности пептидов, снижении токсичности и подтверждении долгосрочной безопасности.