Пептиды

STING agonist peptides

Идентификация и происхождение

  • Международное непатентованное название (МНН): отсутствует — STING-агонистные пептиды находятся на стадии разработки и не имеют единого МНН
  • Торговые названия: не зарегистрированы в РФ и ЕС; в клинических исследованиях используются кодовые обозначения (например, MK-1454, ADU-S100, SB 11285)
  • Класс пептидов: иммуномодулирующие пептиды, STING-агонисты (агонисты пути STING — Stimulator of Interferon Genes)
  • Аминокислотная последовательность: не применимо — большинство STING-агонистов являются циклическими динуклеотидами (cGAMP) или синтетическими аналогами; пептидные компоненты могут использоваться как транспортные системы, но не являются активными агонистами STING напрямую
  • Молекулярная масса: варьируется в зависимости от молекулы — для циклических динуклеотидов около 600–800 Да, для конъюгированных пептидных форм — выше
  • Регистрационные номера: CAS и INN отсутствуют для большинства экспериментальных агонистов STING
  • Эндогенный источник в организме: природный лиганд STING — 2’3′-циклический GMP-AMP (cGAMP) — синтезируется в цитоплазме иммунных и других клеток при активации cGAS (циклической ГМФ-ГАФ синтазы) в ответ на цитозольную ДНК
  • Ген, кодирующий природный пептид или его предшественник: TMEM173 — ген, кодирующий белок STING; MB21D1 — ген, кодирующий cGAS

История открытия и разработки

Путь STING был впервые описан в 2008 году как ключевой компонент врождённого иммунного ответа на цитозольную ДНК, характерную для вирусных инфекций и опухолевых клеток. Открытие роли белка STING (Stimulator of Interferon Genes) в активации интерферонов I типа открыло новое направление в иммунотерапии. В последующие годы были разработаны синтетические аналоги природного лиганда cGAMP — так называемые циклические динуклеотиды (CDNs), способные активировать STING-путь. Хотя большинство этих молекул не являются пептидами в строгом смысле, ряд исследований фокусируется на создании пептидных носителей или химерных пептид-нуклеотидных конструкций для улучшения доставки STING-агонистов в опухоли. Таким образом, термин «STING-агонистные пептиды» используется условно, обозначая пептидсодержащие системы доставки или модифицированные молекулы, направленные на активацию этого пути.

Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами (FDA, EMA, Минздрав РФ), производитель

STING-агонисты находятся на стадии клинических испытаний. MK-1454 (Merck & Co.) и ADU-S100 (Aduro Biotech / Novartis) прошли фазу I исследований при солидных опухолях и лимфомах. Ни один препарат на основе STING-агонистов не одобрен FDA, EMA или Минздравом РФ для клинического применения. Исследования продолжаются, в основном в рамках комбинированной иммунотерапии с ингибиторами контрольных точек (например, пембролизумабом). Основные разработчики — биотехнологические компании Merck, Aduro, GSK, Spring Bank Pharmaceuticals. В России разработка STING-агонистов находится на доклиническом уровне.

Механизм действия

STING-агонисты активируют врождённый иммунный ответ через путь cGAS–STING. При проникновении в клетку (обычно в дендритные клетки или опухолевые клетки) синтетические агонисты связываются с белком STING, локализованным в эндоплазматическом ретикулуме. Это приводит к его транслокации и активации киназ TBK1 и IKK, которые, в свою очередь, фосфорилируют транскрипционный фактор IRF3. Активированный IRF3 запускает экспрессию генов интерферонов I типа (IFN-α/β), а также провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α). Это создаёт воспалительную микросреду, способствующую активации Т-клеток и противоопухолевому иммунному ответу. Таким образом, STING-агонисты являются прямым агонистом рецепторного белка STING, что запускает каскад иммунной активации.

Клинические показания

Основные

  • Не одобрены ни в одном регионе мира на 2024 год

Исследуемые

  • Меланома (в комбинации с ингибиторами PD-1)
  • Рак головы и шеи
  • Тройной негативный рак молочной железы
  • Несмешанные лимфомы
  • Саркомы

Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат

На сегодняшний день STING-агонисты недоступны для широкого применения и используются исключительно в рамках контролируемых клинических исследований. Ниже приведены реальные сценарии участия пациентов в таких исследованиях.

  • Сценарий 1: пациент с рецидивной меланомой, не отвечающей на ингибиторы PD-1
    Проблема: после исчерпания стандартных вариантов иммунотерапии опухоль продолжает прогрессировать. Исследования STING-агонистов в комбинации с пембролизумабом показывают потенциал усиления иммунного ответа. Пациент участвует в фазе II испытаний. Эффект может проявиться через несколько месяцев, но не гарантирован. Важно подчеркнуть, что участие возможно только после тщательного отбора и под наблюдением исследовательской группы.
  • Сценарий 2: пациент с локализованной саркомой высокого риска
    Проблема: высокий риск рецидива после хирургии. В рамках исследования STING-агонист вводится интратуморально для активации местного иммунного ответа. Ожидания — снижение вероятности рецидива. Эффект оценивается в долгосрочной перспективе (6–12 месяцев). Участие требует регулярного мониторинга и соблюдения протокола.
  • Сценарий 3: пациент с метастатическим раком молочной железы, тройного негативного подтипа
    Проблема: ограниченные варианты терапии. STING-агонисты изучаются как способ «разогреть» «холодные» опухоли, сделав их более чувствительными к иммунотерапии. Пациент выбирает участие в исследовании как шанс на новый механизм действия. Важно понимать, что положительный ответ наблюдается лишь у части участников, и возможны побочные эффекты.

Во всех случаях подчёркивается необходимость участия под контролем исследовательской группы, с соблюдением этических норм и информированного согласия. Самостоятельное применение невозможно и опасно.

Схемы дозирования

Показание Начальная доза Поддерживающая доза Максимальная доза Кратность введения Особенности титрования
Меланома (в исследовании MK-1454 + пембролизумаб) Определяется по протоколу (обычно 50–100 мкг) Варьируется Определяется MTD в фазе I Интратуморально, раз в 3 недели Титрование по переносимости; доза может корректироваться при токсичности
Солидные опухоли (ADU-S100) Определяется протоколом (например, 5 мг) Варьируется Определяется по безопасности Интратуморально, 2 раза в неделю Постепенное увеличение дозы в рамках стадии «3+3»
Пожилые пациенты Та же, что и у взрослых Вариабельно Осторожность при снижении функции печени/почек По протоколу Оценка физиологического возраста и сопутствующей патологии
Почечная/печёночная недостаточность Не установлена — — — Исключение из исследований при тяжёлой недостаточности

Побочные эффекты

  • Очень часто: местные реакции при интратуморальном введении (боль, покраснение, отёк)
  • Часто: лихорадка, усталость, озноб, миалгия, гриппоподобные симптомы
  • Нечасто: повышение печеночных трансаминаз, тромбоцитопения, гипотензия
  • Редко: цитокиновый шторм, аутоиммунные реакции, тяжёлые инфекции

Практические стратегии минимизации

  • Для ЖКТ-пептидов: не применимо — STING-агонисты не влияют напрямую на ЖКТ
  • Для гормональных: не применимо — препарат не гормональный, но требует мониторинга провоспалительных маркеров (СРБ, цитокины)
  • Для всех: при появлении высокой лихорадки (>39°C), одышки, гипотензии, острого нарушения сознания — немедленно обратиться за медицинской помощью. Эти симптомы могут указывать на цитокиновый шторм или системную воспалительную реакцию.

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные противопоказания: тяжёлые аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка), выраженная иммуносупрессия, беременность и лактация (из-за отсутствия данных)
  • Относительные противопоказания: хронические воспалительные заболевания, печеночная/почечная недостаточность, ранее перенесённый цитокиновый шторм
  • Особые группы: дети — не изучено; пожилые — повышенный риск системных реакций; женщины и мужчины — различий в безопасности не выявлено
  • Лекарственные взаимодействия: возможное усиление токсичности при комбинации с другими иммуностимуляторами или химиотерапией. Одновременное применение с высокими дозами кортикостероидов может подавлять эффект.

Аналоги и сопоставимые препараты

Препарат Механизм действия Частота введения Эффективность Профиль безопасности Стоимость и доступность
STING-агонисты (MK-1454) Прямой агонист STING, активация IFN-I Интратуморально, раз в 1–3 недели Умеренная активность в комбинации с PD-1 ингибиторами Умеренная токсичность, риск цитокинового ответа Экспериментальный, недоступен вне исследований
Ингибиторы PD-1 (пембролизумаб) Блокада иммуносупрессии, разрешение Т-клеточного ответа Внутривенно, раз в 3–6 недель Высокая эффективность у части пациентов с «горячими» опухолями Риск аутоиммунных побочных эффектов Доступен, высокая стоимость
TLR-агонисты (имиквимод) Активация врождённого иммунитета через TLR7 Местно, ежедневно Ограниченная системная эффективность Хорошо переносится, местные реакции Доступен, низкая стоимость
Интерферон-альфа Прямое введение IFN-I Подкожно, ежедневно или 3 раза в неделю Умеренная эффективность, устойчивость Высокая токсичность (гриппоподобный синдром, депрессия) Доступен, умеренная стоимость

Питание и образ жизни на фоне препарата

  • Для иммуномодулирующих пептидов: рекомендуется сбалансированное питание с достаточным содержанием антиоксидантов (овощи, ягоды), омега-3 жирных кислот (рыба, льняное масло), минимизация обработанных продуктов. Избегать избыточного потребления сахара, которое может способствовать хроническому воспалению.
  • Физическая активность: умеренные аэробные нагрузки способствуют иммунному ответу, но следует избегать переутомления, особенно при лихорадке или усталости.
  • Универсальные рекомендации: достаточный сон (7–8 часов), управление стрессом (медитация, дыхательные практики), гидратация. Курение и алкоголь могут подавлять иммунный ответ и не рекомендуются.

Сохранение результата после отмены

Поскольку STING-агонисты используются в рамках ограниченных курсов терапии (чаще — в комбинации), эффект зависит от формирования устойчивого иммунного ответа. После отмены у части пациентов наблюдается длительная ремиссия, что указывает на формирование иммунологической памяти. Однако у других — прогрессирование заболевания. Данные исследований показывают, что сохранение результата связано с активацией Т-клеток памяти. После завершения терапии рекомендуется регулярное наблюдение (видеоконтроль, ПЭТ-КТ, маркёры). Переход на поддерживающую терапию (например, ингибиторы PD-1) возможен по решению онколога. Пожизненный приём STING-агонистов не требуется и не практикуется.

Мифы и заблуждения

  • Миф: «STING-агонисты — это универсальная вакцина от всех раков»
    Опровержение: по данным ряда исследований, эффективность ограничена определёнными типами опухолей, особенно с высокой мутационной нагрузкой. «Холодные» опухоли часто не отвечают без предварительной «разогревающей» терапии.
  • Миф: «Можно вводить самостоятельно в домашних условиях»
    Опровержение: STING-агонисты вводятся интратуморально под контролем УЗИ или пункционной навигации. Самостоятельное применение невозможно и опасно.
  • Миф: «Полностью безопасны, потому что активируют «естественный» иммунитет»
    Опровержение: чрезмерная активация STING может привести к системному воспалению, цитокиновому шторму и аутоиммунным осложнениям. Требуется строгий контроль.
  • Миф: «Работают даже при метастатическом раке без других лечений»
    Опровержение: клинические данные указывают на синергию с ингибиторами контрольных точек. Монотерапия показала ограниченную эффективность.

Длительное применение: безопасно ли годы?

Долгосрочные данные о безопасности отсутствуют, поскольку препараты находятся на ранних стадиях разработки. В текущих исследованиях курсы терапии ограничены (до 6–12 месяцев). Потенциальные риски длительного применения включают хроническое воспаление, аутоиммунные реакции и иммунную усталость. Рекомендуется мониторинг:

  • Анализы: полный анализ крови, биохимия (печень, почки), СРБ, цитокины (IFN-α, IL-6), антинуклеарные антитела
  • Инструментальные методы: УЗИ печени/селезёнки, ЭКГ при системных реакциях
  • Периодичность: каждые 4–8 недель во время терапии
  • Признаки для коррекции: стойкое повышение провоспалительных маркеров, развитие аутоиммунных симптомов (артралгии, сыпь, нефрит), снижение цитопений

Заключение

STING-агонисты представляют собой перспективное направление в иммунотерапии рака, нацеленное на активацию врождённого иммунитета через путь cGAS–STING. Хотя они ещё не одобрены для клинического применения, их потенциал в комбинации с ингибиторами PD-1 демонстрирует возможность преобразования «холодных» опухолей в «горячие». Препараты находятся на стадии клинических испытаний, и их использование возможно только в рамках исследований под строгим контролем. Потенциальные риски, включая цитокиновый шторм и аутоиммунные реакции, требуют тщательного отбора пациентов и мониторинга. В будущем ожидается разработка более стабильных и селективных агонистов, а также систем доставки, повышающих эффективность и безопасность. STING-агонисты могут занять место в нижних строчках терапевтической лестницы при определённых типах рака, особенно при локализованном введении, но пока не являются стандартом лечения.