Идентификация и происхождение
- Международное непатентованное название (МНН): не присвоено (CD137-агонистные пептиды находятся в стадии разработки, МНН отсутствуют)
- Торговые названия: отсутствуют (препараты не зарегистрированы в РФ и ЕС)
- Класс пептидов: иммуномодулирующие пептиды / агонисты ко-стимуляторных рецепторов
- Аминокислотная последовательность: не установлена (разрабатываются химерные пептиды и пептидные фрагменты на основе внеклеточного домена CD137L или моноклональных антител)
- Молекулярная масса: варьируется в зависимости от конструкции (пептидные аналоги, Fc-связанные молекулы)
- Регистрационные номера: CAS и INN не присвоены
- Эндогенный источник в организме: CD137 (4-1BB) — это трансмембранный рецептор, экспрессируемый на активированных Т-клетках, NK-клетках, дендритных клетках; его лиганд (CD137L) экспрессируется на антигенпрезентирующих клетках
- Ген, кодирующий природный пептидПептид — это молекула, состоящая из цепочки аминокислот, связанных между собой пептидными связями. Пептиды являются более короткими цепочками, чем белки, и обычно содержат от 2 до 50 аминокислот. Когда количество аминокислот в цепочке превышает 50, такие молекулы уже называются белками. Пептиды могут выполнять различные функции в организме, включая: Гормоны, Нейропептиды, Антибиотики, Антиоксиданты: TNFRSF9 (кодирует белок CD137 / 4-1BB), CD274 (лиганд CD137L)
История открытия и разработки
CD137 (4-1BB) — это член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF), впервые идентифицированный в 1989 году как молекула, экспрессируемая на активированных Т-лимфоцитах. Исследования показали, что его активация усиливает пролиферацию и выживание Т-клеток, особенно CD8+ цитотоксических лимфоцитов. В 2000-х годах были разработаны моноклональные антитела-агонисты (например, urelumab и utomilumab), продемонстрировавшие противоопухолевую активность в доклинических моделях. Однако системные токсичности, включая гепатотоксичность, ограничили их клиническое применение. В последние годы внимание сместилось на создание пептидных агонистов, способных селективно активировать CD137 в микросреде опухоли, что может повысить безопасность и эффективность иммунотерапии.
Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами
На текущий момент пептидные агонисты CD137 находятся на доклинической и ранних клинических стадиях разработки. Моноклональные антитела к CD137 (urelumab, utomilumab) прошли фазы I и II исследований под контролем FDA и EMA, но не получили одобрения из-за ограниченного терапевтического окна. Пептидные аналоги пока не проходили регистрацию в Минздраве РФ, EMA или FDA. Производителями выступают биотехнологические компании (например, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, а также стартапы в области онкоиммунологии), занимающиеся созданием таргетных иммуномодуляторов.
Механизм действия
CD137-агонистные пептиды действуют как селективные агонисты рецептора CD137 (4-1BB), который экспрессируется на поверхности активированных Т-клеток, особенно CD8+ Т-лимфоцитов, и NK-клеток. При связывании с рецептором пептид инициирует ко-стимуляторный сигнал через адаптерный белок TRAF2, что активирует пути NF-κB и MAPK. Это приводит к:
- Усилению пролиферации и долговременного выживания цитотоксических Т-клеток
- Повышению продукции интерферона-γ и других цитокинов
- Снижению апоптоза эффекторных Т-клеток
- Подавлению активности регуляторных Т-клеток (Treg) в опухолевом микроокружении
Таким образом, пептиды усиливают противоопухолевый иммунный ответ, способствуя элиминации опухолевых клеток. В отличие от системных антител, пептидные конструкции могут быть модифицированы для локальной активации, например, в сочетании с опухоль-таргетными носителями или в составе вакцин.
Клинические показания
Основные
- Не одобрены для клинического применения (находятся в стадии исследований)
Исследуемые
- Меланома (в комбинации с анти-PD-1 терапией)
- Немелкоклеточный рак лёгкого
- Гепатоцеллюлярная карцинома
- Опухоли с низкой иммуногенностью (холодные опухоли)
- Профилактика рецидивов после хирургического лечения
Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат
Сценарий 1: пациент с метастатической меланомой, прогрессирующей на фоне анти-PD-1 терапии
Проблема: стандартная иммунотерапия перестала контролировать рост опухоли. Врач предлагает участие в клиническом исследовании с пептидным агонистом CD137 в комбинации с пембролизумабом. Выбор обусловлен необходимостью усиления Т-клеточного ответа. Эффект может проявиться через 8–12 недель, выраженность варьируется: у части пациентов наблюдается стабилизация или регрессия метастазов. Важно: применение возможно только в рамках контролируемого исследования с регулярным мониторингом токсичности.
Сценарий 2: пациент с рецидивирующим раком поджелудочной железы
Проблема: агрессивное течение, слабая ответная реакция на химиотерапию. В исследовательском центре доступна вакцина, включающая пептид CD137-агонист для усиления иммунного ответа. Выбор связан с потенциалом активации «холодной» опухоли. Ожидания умеренные: возможна замедленная прогрессия, но не излечение. Эффект оценивается через 3 месяца. Обязателен контроль со стороны онколога и иммунолога.
Сценарий 3: профилактика рецидива после радикальной операции
Проблема: высокий риск рецидива после удаления опухоли. В рамках адъювантной терапии предлагается участие в исследовании с пептидным иммуномодулятором. Выбор обусловлен стремлением к длительному иммунному контролю. Эффект может проявиться как снижение частоты рецидивов в течение 1–2 лет. Требуется строгий контроль за аутоиммунными осложнениями.
Схемы дозирования
| Показание | Начальная доза | Поддерживающая доза | Максимальная доза | Кратность введения | Особенности титрования |
|---|---|---|---|---|---|
| Онкологические (в клинических исследованиях) | Определяется протоколом исследования | Индивидуальная, по ответу | Устанавливается в ходе дозоопределения | От 1 раза в 2 недели до еженедельно | Титрование проводится с учётом токсичности, уровня цитокинов, активности Т-клеток |
| Пожилые пациенты | С осторожностью, возможна снижение дозы | По переносимости | Не превышает рекомендованную | Аналогично | Оценка функции печени и иммунного статуса |
| Почечная/печеночная недостаточность | Не изучено | Не рекомендуется | — | — | Исключение из исследований при тяжёлой недостаточности |
Побочные эффекты
- Очень часто: не установлено (ограниченные данные)
- Часто: усталость, лихорадка, ознобы (симптомы активации иммунной системы)
- Нечасто: гепатотоксичность (повышение трансаминаз), колит, пневмонит
- Редко: аутоиммунные реакции (тиреоидит, гепатит), цитокиновый шторм
Практические стратегии минимизации
- Для гормональных и иммунных пептидов: мониторинг уровня цитокинов, печеночных проб, тиреоидных гормонов; признаки передозировки — лихорадка >39 °C, одышка, диарея, желтуха
- Для всех: немедленно обратиться к врачу при симптомах пневмонита (кашель, одышка), гепатита (желтуха, темная моча), колита (кровь в стуле, сильная диарея), а также при признаках системного воспаления
Противопоказания и предостережения
- Абсолютные противопоказания: тяжёлые аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка), декомпенсированная печеночная недостаточность, беременность и лактация (из-за отсутствия данных)
- Относительные противопоказания: хронические воспалительные заболевания, ранее перенесённые иммунные колиты, пожилой возраст с полиморбидностью
- Лекарственные взаимодействия: возможное усиление токсичности при комбинации с другими иммуномодуляторами (анти-PD-1, анти-CTLA-4), кортикостероидами (может подавлять эффект)
- Особые группы: дети — не изучено; пожилые — повышенный риск иммунных осложнений
Аналоги и сопоставимые препараты
| Препарат | Механизм действия | Частота введения | Эффективность | Профиль безопасности | Стоимость и доступность |
|---|---|---|---|---|---|
| Urelumab (антитело к CD137) | Чистый агонист CD137 | Еженедельно или раз в 2 недели | Умеренная активность, особенно в комбинации | Высокий риск гепатотоксичности | Недоступен, в разработке |
| Utomilumab (антитело к CD137) | Агонист с более слабой активностью | Еженедельно | Меньшая эффективность, но выше безопасность | Лучше переносится | В клинических исследованиях |
| Pembrolizumab (анти-PD-1) | Блокатор иммунных контрольных точек | Раз в 3–6 недель | Высокая эффективность в меланоме, РПЛ | Аутоиммунные осложнения у 10–20% | Доступен, высокая стоимость |
| Пептидные CD137-агонисты | Таргетная активация (в разработке) | Зависит от конструкции | Потенциал селективного действия | Ожидается более низкий риск системной токсичности | Не доступны, экспериментальные |
Питание и образ жизни на фоне препарата
- Для иммуномодуляторов: рекомендуется сбалансированное питание с достаточным содержанием антиоксидантов (овощи, ягоды), омега-3 жирных кислот (жирная рыба), ограничение провоспалительных продуктов (сахар, трансжиры). Избегать инфекций, соблюдать гигиену.
- Универсальное: важна достаточная гидратация, регулярный сон (7–8 часов), управление стрессом (медитация, йога), избегание чрезмерных физических нагрузок во время иммунной активации.
Сохранение результата после отмены
После прекращения терапии CD137-агонистами возможны два сценария: у части пациентов сохраняется иммунологическая память, что приводит к длительному контролю опухоли; у других — быстрый рецидив. Данные исследований показывают, что устойчивый ответ чаще наблюдается при комбинированной терапии и наличии предварительной иммунной инфильтрации опухоли. Стратегии поддержания включают переход на мониторинг, применение других иммуномодуляторов или адъювантную терапию. Пожизненный приём не требуется, но повторные курсы могут рассматриваться при прогрессировании.
Мифы и заблуждения
- Миф: «CD137-пептиды — это универсальное лекарство от всех раков»
Опровержение: эффективность ограничена определёнными типами опухолей и зависит от иммунного статуса пациента. На «холодные» опухоли без предварительной сенсибилизации эффект может отсутствовать. - Миф: «Пептиды безопаснее антител, потому что натуральные»
Опровержение: пептидные агонисты всё ещё могут вызывать системные иммунные реакции. Их безопасность зависит от фармакокинетики и таргетности, а не от природы молекулы. - Миф: «Можно применять самостоятельно по интернет-рекомендациям»
Опровержение: препараты находятся в стадии исследований. Самолечение связано с риском тяжёлых иммунных осложнений и не поддерживается медицинским сообществом.
Длительное применение: безопасно ли годы?
Данные о многолетнем применении отсутствуют. По данным ряда исследований, длительная стимуляция CD137 может потенциально способствовать аутоиммунным процессам или истощению Т-клеток. Рекомендуется регулярный мониторинг:
- Анализы: полный и биохимический анализ крови, печеночные пробы, тиреоидные гормоны, цитокины (IL-6, IFN-γ)
- Периодичность: каждые 4–8 недель во время терапии
- Признаки для коррекции: повышение АЛТ/АСТ >3 нормы, признаки колита, пневмонита, аутоантитела
Заключение
Пептидные агонисты CD137 представляют собой перспективное направление в онкоиммунологии, направленное на усиление противоопухолевого иммунного ответа за счёт ко-стимуляции Т-клеток. Хотя препараты пока не одобрены для клинического применения, их потенциал заключается в возможности селективной активации иммунитета с меньшей токсичностью по сравнению с антителами. В будущем они могут занять место в комбинированных схемах терапии, особенно для опухолей с низкой иммуногенностью. Важно подчеркнуть, что использование таких пептидов возможно только в рамках контролируемых исследований под наблюдением специалистов. Класс иммуномодулирующих пептидов продолжает развиваться, открывая новые горизонты в персонализированной онкотерапии.