Пептиды

Urodilatin

Идентификация и происхождение

  • Международное непатентованное название (МНН): Уродилатин
  • Торговые названия: Натриурет (Россия, ЕС), Ularitide (ЕС, клинические исследования)
  • Класс пептидов: Натрийуретический пептид, эндогенный вазоактивный пептид
  • Аминокислотная последовательность: 1-32-аминокислотный пептид, идентичен С-концевому фрагменту предшественника предсердного натрийуретического пептида (про-АНП), но с дополнительными четырьмя N-терминальными аминокислотами (всего 36 аминокислот в проформе)
  • Молекулярная масса: приблизительно 3,8 кДа
  • Регистрационные номера: CAS 126692-93-1, INN: Ularitide
  • Эндогенный источник в организме: синтезируется преимущественно в клетках дистальных отделов нефрона — в собирательных трубках почек
  • Ген, кодирующий природный пептид или его предшественник: NPPA (ген предсердного натрийуретического пептида, ANP)

История открытия и разработки

Уродилатин был впервые выделен в начале 1990-х годов из мочи пациентов с сердечной недостаточностью. Исследователи обнаружили, что этот пептид обладает выраженным натрийуретическим (выведение натрия с мочой) и диуретическим действием, но, в отличие от других натрийуретических пептидов, синтезируется локально в почках. Это открытие стало основой для понимания внутренней регуляции водно-солевого баланса на уровне органа.

Синтетическая форма уродилатина — уларитид — была разработана как потенциальный препарат для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности. Разработка велась под руководством компании Cardiome Pharma и позже передана компании Stealth BioTherapeutics. Основной целью было создание пептида, способного снижать преднагрузку на сердце и улучшать почечный кровоток без риска нефротоксичности, характерной для традиционных диуретиков.

Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами

Клинические исследования уларитида проводились в рамках нескольких фаз:

  • Фаза II (PREVAIL): показала улучшение гемодинамики и функции почек у пациентов с острой сердечной недостаточностью.
  • Фаза III (TRUE-AHF): масштабное исследование, включавшее более 8000 пациентов в 35 странах, не подтвердило значимого снижения смертности на 30-й день, несмотря на положительное влияние на симптомы и биомаркеры (например, уровень НТ-проВНП).

На основании этих данных FDA и EMA не одобрили уларитид для широкого клинического применения. В Российской Федерации препарат не зарегистрирован как лекарственное средство. В настоящее время разработка приостановлена, однако уродилатин остаётся объектом научного интереса как потенциальный маркер и терапевтический агент при нарушениях почечного кровотока.

Механизм действия

Уродилатин является эндогенным агонистом рецептора натрийуретического пептида А (NPR-A), который активируется также ANP и BNP. Связываясь с NPR-A в клетках собирательных трубок почек, уродилатин запускает внутриклеточный каскад через циклический GMP (цГМФ).

Физиологические эффекты включают:

  • Торможение реабсорбции натрия и воды в дистальных отделах нефрона
  • Расширение афферентных артериол почек, увеличение почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации (СКФ)
  • Снижение системного сосудистого сопротивления и преднагрузки на сердце
  • Подавление активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпатической нервной системы

Таким образом, уродилатин действует как локальный почечный натрийуретический и вазодилататорный агонист, преимущественно влияя на гомеостаз в почке, минуя системные эффекты, характерные для введения ANP.

Клинические показания

Основные

На данный момент одобренных клинических показаний для уларитида не существует в США, ЕС или РФ в связи с отсутствием доказанного снижения смертности в крупных исследованиях.

Исследуемые

  • Острая декомпенсированная сердечная недостаточность (с акцентом на улучшение почечной функции)
  • Кардиоренальный синдром (особенно тип 1 — ухудшение функции почек при острой сердечной недостаточности)
  • Профилактика острого повреждения почек (ОПП) после кардиохирургических вмешательств
  • Биомаркер стресса почечной паренхимы (уровень уродилатина в моче повышается при ишемии и растяжении эпителия собирательных трубок)

Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат

На сегодняшний день уларитид не используется в рутинной клинической практике. Тем не менее, в научных и узкоспециализированных медицинских кругах его рассматривают как потенциальный инструмент для:

Сценарий 1: Пациент с острой сердечной недостаточностью и ухудшением функции почек

Проблема: пациенту с отёками и одышкой требуется диурез, но стандартные петлевые диуретики (фуросемид) ухудшают функцию почек.
Почему рассматривают уродилатин: теоретически он должен улучшать диурез без снижения почечного кровотока.
Реалистичные ожидания: возможное улучшение объёма мочи и снижение застоя в лёгких в первые 24–48 часов, но без доказанного влияния на выживаемость.
Важно: препарат не зарегистрирован, его применение возможно только в рамках исследований под строгим контролем.

Сценарий 2: Оценка риска острого повреждения почек после операции на сердце

Проблема: пациент перенёс аортокоронарное шунтирование, есть риск ОПП.
Почему рассматривают уродилатин: уровень уродилатина в моче может служить ранним маркером почечного стресса.
Реалистичные ожидания: повышение уровня уродилатина в моче может предшествовать росту креатинина на 12–24 часа, что позволяет скорректировать терапию.
Важно: использование в качестве биомаркера — перспективное направление, но не повод для назначения препарата.

Сценарий 3: Исследование новых подходов к кардиоренальной защите

Проблема: у пациента хроническая сердечная недостаточность и склонность к рецидивирующим отёкам с нарушением функции почек.
Почему рассматривают уродилатин: интерес к препаратам, которые не усугубляют нефропатию.
Реалистичные ожидания: в настоящее время нет клинических данных, подтверждающих долгосрочную пользу.
Важно: терапия должна основываться на одобренных методах (ингибиторы АПФ, БРА, SGLT2-ингибиторы).

Схемы дозирования

Показание Начальная доза Поддерживающая доза Максимальная доза Кратность введения Особенности титрования
Острая сердечная недостаточность (исследования TRUE-AHF) 10 нг/кг/мин 15 нг/кг/мин 30 нг/кг/мин Непрерывная внутривенная инфузия Титрование по гемодинамике и диурезу; длительность — 3 дня
Профилактика ОПП после кардиохирургии 5–10 нг/кг/мин 15 нг/кг/мин 20 нг/кг/мин Непрерывная инфузия Начало до или сразу после операции, продолжительность — до 24–48 ч

Особенности:

  • Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется, но необходим тщательный мониторинг АД и диуреза.
  • Почечная недостаточность: уродилатин выводится почками, но клиренс не зависит линейно от СКФ; доза может не корректироваться, но при тяжёлой ОПП эффективность снижается.
  • Печёночная недостаточность: данных недостаточно; рекомендуется осторожность.
  • Пол: клинически значимых различий в фармакокинетике между мужчинами и женщинами не выявлено.

Побочные эффекты

По данным клинических исследований:

  • Очень часто: гипотензия (особенно при быстрой инфузии)
  • Часто: головокружение, тошнота, гипокалиемия
  • Нечасто: аритмии (преимущественно желудочковые), повышение печеночных трансаминаз
  • Редко: анафилактоидные реакции, острая почечная недостаточность (при чрезмерном снижении АД)

Практические стратегии минимизации

  • Для гипотензии: медленное начало инфузии, постепенное титрование, мониторинг АД каждые 15–30 минут в первые часы.
  • Для электролитных нарушений: контроль калия, магния, при необходимости — коррекция.
  • Для всех: немедленно обратиться к врачу при симптомах коллапса, нарушениях ритма, острой одышке или ангионевротическом отёке.

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные противопоказания: артериальная гипотензия (систолическое АД < 90 мм рт. ст.), анафилактический анамнез к пептидам.
  • Относительные: тяжёлая аортальная стенозия, гиповолемия, кардиогенный шок.
  • Беременность и лактация: данные отсутствуют; применение возможно только при прямом жизненном показании и после оценки рисков.
  • Дети: безопасность и эффективность не установлены.
  • Лекарственные взаимодействия: усиление гипотензивного действия при совместном применении с ингибиторами АПФ, БРА, нитратами, диуретиками.

Аналоги и сопоставимые препараты

Препарат Механизм действия Частота введения Эффективность Профиль безопасности Стоимость и доступность
Уларитид (уродилатин) Агонист NPR-A, почечно-селективный Непрерывная инфузия (3 дня) Улучшает диурез и гемодинамику, но не снижает смертность Высокий риск гипотензии Не доступен; высокая стоимость в исследованиях
Несиритид (BNP) Агонист NPR-A и NPR-B Инфузия (1–7 дней) Схожие эффекты, но ассоциирован с повышенной смертностью Гипотензия, нефротоксичность Доступен в США, ограничен в ЕС
Фуросемид Ингибитор Na-K-2Cl-ко-транспортера в петле Генле В/в каждые 6–12 ч Быстрый диурез, но может ухудшать СКФ Гипокалиемия, ототоксичность Дешёвый, широко доступен
SGLT2-ингибиторы (например, дапаглифлозин) Подавление реабсорбции глюкозы и натрия в проксимальных канальцах Перорально, 1 раз в день Доказано снижение госпитализаций и смертности при ХСН Высокая безопасность Доступны, частично возмещаются

Питание и образ жизни на фоне препарата

Поскольку уларитид не используется в рутинной практике, специфических рекомендаций по питанию нет. Однако при внутривенном введении в стационаре:

  • Контроль натрия: рекомендуется низкосолевая диета для усиления натрийуретического эффекта.
  • Гидратация: избегать гипергидратации; баланс жидкости должен контролироваться по диурезу и центральному венозному давлению.
  • Мониторинг электролитов: достаточное поступление калия и магния при необходимости.
  • Универсальные рекомендации: обеспечение качественного сна, минимизация стресса, контроль артериального давления.

Сохранение результата после отмены

Уродилатин — препарат для краткосрочного внутривенного применения. После отмены его эффекты исчезают в течение нескольких часов из-за короткого периода полувыведения.

  • Физиологически уровень натрийуретического ответа возвращается к исходному.
  • Данные исследований не показывают долгосрочного закрепления эффекта после инфузии.
  • Стратегии поддержания результата должны включать переход на одобренную терапию: SGLT2-ингибиторы, БРА, бета-блокаторы, диуретики по показаниям.
  • Пожизненный приём уродилатина не требуется и невозможен из-за способа введения и отсутствия пероральной формы.

Мифы и заблуждения

  • Миф: «Уродилатин — это прорыв в лечении сердечной недостаточности»
    Опровержение: несмотря на теоретические преимущества, крупное исследование TRUE-AHF не показало снижения смертности. Препарат не одобрен регуляторами.
  • Миф: «Он безопаснее фуросемида и не вредит почкам»
    Опровержение: при чрезмерной гипотензии уродилатин может вызвать ишемию почек. Риск ниже, чем у несиритида, но не отсутствует.
  • Миф: «Можно применять при любой задержке жидкости»
    Опровержение: противопоказан при гипотензии и гиповолемии. Требует строгого контроля в условиях ОИТ.
  • Миф: «Уродилатин доступен в аптеках как средство для “очищения” организма»
    Опровержение: препарат не зарегистрирован для продажи; любое его применение вне исследований незаконно и опасно.

Длительное применение: безопасно ли годы?

Уродилатин не предназначен для длительного применения. Все исследования ограничены 3–7 днями инфузии. Данных о безопасности многомесячного или многолетнего введения нет.

  • Рекомендации по мониторингу в рамках исследований включали: АД, диурез, электролиты, креатинин, ЭКГ.
  • Контроль проводился ежедневно или чаще при нестабильности.
  • Признаки для отмены: стойкая гипотензия, олигурия, аритмии, повышение печеночных ферментов.

Ввиду отсутствия пероральной формы и необходимости инфузионного введения, хроническое использование нереализуемо.

Заключение

Уродилатин представляет собой эндогенный почечно-селективный натрийуретический пептид, обладающий теоретическими преимуществами в лечении острой сердечной недостаточности с кардиоренальным компонентом. Однако, несмотря на благоприятное влияние на гемодинамику и диурез, крупные клинические исследования не подтвердили снижения смертности, что стало ключевым препятствием для его регистрации.

На сегодняшний день уродилатин остаётся в статусе исследуемого вещества. Его потенциал может быть переоценён в контексте биомаркеров острого повреждения почек или в комбинации с другими кардиопротективными агентами. Тем не менее, в терапевтической лестнице при сердечной недостаточности он не занимает места, уступая SGLT2-ингибиторам, БРА и бета-блокаторам, имеющим доказанную пользу.

Перспективы развития класса натрийуретических пептидов связаны с созданием более стабильных аналогов, способных к длительному действию, а также с поиском новых мишеней в системе NPR. Уродилатин, хотя и не стал лекарством, внес важный вклад в понимание почечно-сердечных взаимодействий.