Идентификация и происхождение
- Международное непатентованное название (МНН): Инсулин-подобный пептид 3 (INSL3)
- Торговые названия: На данный момент в Российской Федерации и странах Европейского союза зарегистрированные препараты INSL3 в клинической практике отсутствуют
- Класс пептидов: Гормональный пептид, представитель инсулиноподобной суперсемьи (INSL), не относится к перечисленным классам (инкретиномиметики, ГнРГ-аналоги и др.) — иное
- Аминокислотная последовательность: INSL3 — дисульфидсвязанный гетеродимер, состоящий из двух цепей (A и B), синтезируется как проинсулиноподобный предшественник. Точная последовательность варьируется у видов, у человека: B-цепь — 29 аминокислот, A-цепь — 24 аминокислоты, соединены тремя дисульфидными мостиками
- Молекулярная масса: Около 10 кДа (зависит от посттрансляционных модификаций)
- Регистрационные номера: CAS — 118666-71-8 (для рекомбинантного человеческого INSL3); INN — инсулин-подобный пептид 3 (INSL3)
- Эндогенный источник в организме: У мужчин — Лейдиговы клетки яичек; у женщин — гранулёзные и тека-клетки яичников, а также строма яичника
- Ген, кодирующий природный пептид: INSL3 (локализован на хромосоме 19p13.3)
История открытия и разработки
INSL3 был впервые выделен и идентифицирован в 1980-х годах в ходе исследований экспрессии генов в яичках. Его структурная схожесть с инсулином и релаксином позволила отнести его к инсулиноподобной суперсемье пептидов. В 1990-х годах был клонирован ген INSL3, что открыло путь к изучению его функций. Ключевым моментом стало открытие специфического рецептора RXFP2 (relaxin family peptide receptor 2), через который INSL3 реализует свои эффекты. Несмотря на глубокое понимание его физиологии, клинические препараты на основе INSL3 до сих пор не разработаны для широкого применения.
Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами (FDA, EMA, Минздрав РФ), производитель
На текущий момент INSL3 не зарегистрирован ни одним из крупных регуляторных агентств — ни FDA (США), ни EMA (Европа), ни Минздравом РФ — в качестве лекарственного средства. Препарат находится на стадии доклинических и ранних клинических исследований. Основные разработки ведутся научными центрами и биотехнологическими компаниями, специализирующимися на репродуктивной эндокринологии. Коммерческих производителей INSL3 в фармацевтическом формате нет.
Механизм действия
INSL3 действует как специфический агонист рецептора RXFP2, который относится к семейству G-протеин-сопряжённых рецепторов. Связывание INSL3 с RXFP2 активирует внутриклеточные сигнальные пути, включая повышение уровня цАМФ (циклического аденозинмонофосфата). Это приводит к следующим физиологическим эффектам:
- У мужчин: стимуляция десцентации яичек в период внутриутробного развития (вместе с мюллеровым ингибирующим веществом)
- Поддержание функции Лейдиговых клеток в постнатальном периоде и взрослом возрасте
- Противоапоптотическое действие на клетки яичек, способствующее сохранению тестостеронпродуцирующего потенциала
- У женщин: участие в фолликулогенезе, поддержание жизнеспособности ооцитов и гранулёзных клеток
В отличие от ЛГ (лютеинизирующего гормона), INSL3 не стимулирует острый выброс тестостерона, но обеспечивает тоническое поддержание функции Лейдиговых клеток, что делает его уникальным маркером и регулятором «базального» стероидогенеза.
Клинические показания
Основные
На данный момент официально одобренных показаний для применения INSL3 в клинической практике нет.
Исследуемые
- Диагностика и мониторинг функции Лейдиговых клеток — в урологии и андрологии как биомаркер «здоровья» яичек у мужчин с гипогонадизмом, крипторхизмом, бесплодием
- Оценка овариального резерва — у женщин с нарушением фертильности, преждевременным истощением яичников
- Потенциальная терапия первичного гипогонадизма — в экспериментальных моделях показано, что экзогенный INSL3 может поддерживать структуру и функцию Лейдиговых клеток при их дисфункции
- Профилактика возрастного снижения тестостерона — изучается роль INSL3 в поддержании репродуктивного здоровья у пожилых мужчин
Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат
На сегодняшний день INSL3 не используется в широкой клинической практике и недоступен как лекарственный препарат. Тем не менее, его потенциальное применение рассматривается в следующих сценариях:
Сценарий 1: Низкий уровень тестостерона при сохранённой функции гипоталамо-гипофизарной системы
Мужчина 45 лет с признаками гипогонадизма (усталость, снижение либидо, слабость), но без патологии гипофиза. Традиционная заместительная терапия тестостероном подавляет собственную выработку гормонов и может привести к азооспермии. INSL3, по данным ряда исследований, может поддерживать функцию Лейдиговых клеток без подавления сперматогенеза. Однако препарат пока не доступен, и выбор ограничивается стандартными подходами.
Сценарий 2: Оценка бесплодия у мужчин с крипторхизмом в анамнезе
Уровень INSL3 измеряется как биомаркер функциональной активности оставшихся Лейдиговых клеток. Низкие значения указывают на высокий риск необратимой дисфункции яичек. Это помогает в принятии решений о хирургическом лечении или необходимости раннего вмешательства.
Сценарий 3: Исследование овариального резерва у женщин с первичной аменореей
Пациентка с признаками преждевременного истощения яичников. Определение уровня INSL3 может дополнить картину о состоянии фолликулярного аппарата, хотя на данный момент его рутинное использование не входит в стандарты диагностики.
Во всех случаях подчеркивается необходимость врачебного контроля, интерпретации данных в комплексе с другими гормональными показателями и отсутствие возможности самостоятельного применения пептида.
Схемы дозирования
Поскольку INSL3 не зарегистрирован как лекарственный препарат, клинически обоснованных схем дозирования не существует. В доклинических и экспериментальных исследованиях используются подкожные или внутривенные введения рекомбинантного пептида, дозы и кратность варьируются в зависимости от цели и модели.
| Показание | Начальная доза | Поддерживающая доза | Максимальная доза | Кратность введения | Особенности титрования |
|---|---|---|---|---|---|
| Экспериментальная терапия первичного гипогонадизма (исследования) | Не установлена | Не установлена | Не установлена | Ежедневно / 2–3 раза в неделю | Титрование не разработано. Дозы подбираются в рамках исследовательских протоколов |
| Оценка овариального резерва (диагностика) | Не применимо | Не применимо | Не применимо | — | Используется как биомаркер, а не терапия |
Особенности для пожилых, при почечной/печеночной недостаточности, а также различия у мужчин и женщин не установлены из-за отсутствия клинических данных.
Побочные эффекты
Поскольку INSL3 не применяется у людей как терапевтический агент, данные о побочных эффектах ограничены. В животных моделях и предклинических исследованиях пептид демонстрирует хороший профиль безопасности.
- Очень часто: не установлено
- Часто: не установлено
- Нечасто: возможны локальные реакции при инъекции (в исследовательских условиях)
- Редко: системные воспалительные реакции (при высоких дозах в экспериментах)
Практические стратегии минимизации
- Для гормональных пептидов: мониторинг уровня гормонов (ЛГ, ФСГ, тестостерон, АМГ), признаки передозировки не описаны, но при нецелевом стимулировании половых желез может возникнуть дисбаланс стероидогенеза
- Для всех: при появлении лихорадки, отёка, аллергических реакций, болей в области живота или таза — немедленно обратиться к врачу
Противопоказания и предостережения
- Абсолютные противопоказания: не определены (ввиду отсутствия клинического применения)
- Относительные противопоказания: злокачественные новообразования яичек или яичников (теоретический риск стимуляции роста клеток, экспрессирующих RXFP2)
- Беременность и лактация: безопасность не изучена, применение невозможно
- Дети: потенциальная роль в развитии половых желез, но клиническое применение не обосновано
- Пожилые: возможна изменённая экспрессия RXFP2, но данные ограничены
- Лекарственные взаимодействия: не описаны
Аналоги и сопоставимые препараты
INSL3 не имеет прямых терапевтических аналогов, но может косвенно сравниваться с другими препаратами, влияющими на репродуктивную функцию.
| Препарат | Механизм действия | Частота введения | Эффективность | Профиль безопасности | Стоимость и доступность |
|---|---|---|---|---|---|
| hCG (хорионический гонадотропин) | Агонист LH-рецептора, стимулирует острый синтез тестостерона | 2–3 раза в неделю | Высокая стимуляция тестостерона, но возможна десенситизация | Риск гинекомастии, задержки жидкости | Доступен, умеренная стоимость |
| Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) | Стимулирует выработку ЛГ и ФСГ гипофизом | Ежедневно (пульс-терапия) | Физиологичное восстановление оси, но сложное применение | Хороший, при правильном режиме | Ограниченная доступность, высокая стоимость |
| Тестостерон (заместительная терапия) | Прямое пополнение дефицита | Еженедельно (инъекции) или ежедневно (гели) | Быстрый эффект, но подавление сперматогенеза | Риск полицитемии, апноэ сна | Широко доступен |
| INSL3 (экспериментально) | Тоническая поддержка Лейдиговых клеток, не стимулирует остро тестостерон | Ежедневно / 2–3 раза в неделю (в исследованиях) | Потенциал сохранения фертильности, но эффект медленный | Предварительно безопасен | Недоступен, высокая стоимость разработки |
Питание и образ жизни на фоне препарата
Поскольку INSL3 не используется в терапии, специфических рекомендаций по питанию нет. Однако при изучении его роли в репродуктивной функции общие рекомендации включают:
- Для гормональных пептидов: поддержание нормального уровня цинка, витамина D, селена; избегание эндокринных дисрапторов (бисфенол А, фталаты); контроль массы тела, так как ожирение связано со снижением функции Лейдиговых клеток
- Универсальное: достаточная гидратация, регулярный сон (7–8 часов), минимизация хронического стресса, умеренные аэробные и силовые нагрузки для поддержания чувствительности к гормонам
Сохранение результата после отмены
Данные об отмене INSL3 отсутствуют. В экспериментальных моделях прекращение введения экзогенного пептида не приводило к отскоку или ухудшению функции, но и не закрепляло долгосрочных изменений. Предполагается, что эффект INSL3 носит поддерживающий характер и требует постоянного воздействия при патологии Лейдиговых клеток. После отмены ожидается возврат к исходному уровню функции яичек, если не устранена основная причина дисфункции. Стратегии поддержания результата — в будущем могут включать комбинированную терапию, но пока не разработаны.
Мифы и заблуждения
- Миф: «INSL3 — это новое средство для роста яичек и повышения тестостерона как у молодых»
Опровержение: INSL3 не увеличивает размер яичек и не вызывает резкого роста тестостерона. Он поддерживает базальную функцию клеток, но не является анаболиком. - Миф: «Можно использовать INSL3 вместо тестостерона и сохранить фертильность»
Опровержение: Хотя теоретически INSL3 не подавляет ось ГГС, клинические данные отсутствуют. Его способность заменить заместительную терапию не доказана. - Миф: «INSL3 безопасен, потому что это естественный гормон»
Опровержение: Все гормональные препараты несут риски при неправильном применении. Без клинических исследований безопасность экзогенного INSL3 у человека не может считаться доказанной. - Миф: «INSL3 доступен в аптеках или онлайн как пептид для самоприменения»
Опровержение: INSL3 не зарегистрирован и не производится в фармацевтическом качестве. Любые предложения о продаже связаны с нелегальными или исследовательскими веществами неизвестного качества.
Длительное применение: безопасно ли годы?
Данные о многолетнем применении INSL3 у человека отсутствуют. В долгосрочных исследованиях на животных не выявлено выраженной токсичности, но влияние на пролиферацию клеток, экспрессирующих RXFP2 (включая опухолевые), требует изучения. При будущем клиническом применении рекомендации по мониторингу могут включать:
- Регулярное определение: уровня INSL3, тестостерона, ЛГ, ФСГ, АМГ, ингибина В
- Биохимия крови: печёночные и почечные пробы, липидный профиль
- УЗИ мошонки или органов малого таза — для оценки структуры яичек/яичников
- Периодичность: каждые 6–12 месяцев при длительной терапии
- Признаки для коррекции: необъяснимый рост гонад, повышение маркёров опухолей (например, AFP, ХГЧ), нарушение гормонального баланса
Заключение
INSL3 — это уникальный гормональный пептид, играющий ключевую роль в развитии и поддержании функции половых желез. Хотя он не относится к существующим терапевтическим классам пептидов, его потенциал в диагностике и, возможно, будущей терапии репродуктивных расстройств значителен. На сегодняшний день INSL3 остаётся объектом научного интереса, а не клинического инструмента. Его применение ограничено исследовательскими лабораториями, а коммерческие препараты отсутствуют. В будущем INSL3 может занять место в терапевтической лестнице при первичном гипогонадизме, особенно у пациентов, нуждающихся в сохранении фертильности. Однако до этого требуется проведение масштабных клинических испытаний, подтверждающих безопасность и эффективность. Пока основная ценность пептида — как биомаркер функции Лейдиговых и гранулёзных клеток.