Идентификация и происхождение
- Международное непатентованное название (МНН): Тромбопоэтин-миметические пептиды (общий класс); конкретные представители: элтромбопаг, ромувализумаб, аватромбопаг
- Торговые названия (все зарегистрированные в РФ и ЕС): Рефлудан (Revolade, элтромбопаг — Novartis, ЕС, РФ), Допрекста (Doptelet, аватромбопаг — AkaRx, США, ЕС), Н-плус (в России — как импортозамещающий продукт на основе аналогов, в разработке)
- Класс пептидов: Тромбопоэтин-миметики (агонисты тромбопоэтина, не пептидные по структуре, но функционально имитирующие пептидные сигнальные молекулы)
- Аминокислотная последовательность или тип модификации: Не являются пептидами в классическом смысле — это низкомолекулярные синтетические соединения, миметики действия тромбопоэтина. Элтромбопаг — орал, маломолекулярный агонист тромбопоэтинового рецептора (c-MPL). Ромувализумаб — моноклональное антитело, не пептид. Аватромбопаг — оральный агонист c-MPL, производное квинолина
- Молекулярная масса: Элтромбопаг — около 441 г/моль; аватромбопаг — около 509 г/моль
- Регистрационные номера: Элтромбопаг: CAS 496795-91-2, INN 8112; аватромбопаг: CAS 620630-14-6, INN 8858
- Эндогенный источник в организме: Природный тромбопоэтин (TPO) синтезируется преимущественно в печени, а также в почках и стромальных клетках костного мозга
- Ген, кодирующий природный пептид или его предшественник: THPO (ген тромбопоэтина, хромосома 3q27)
История открытия и разработки
Открытие тромбопоэтина в середине 1990-х годов стало поворотным моментом в понимании регуляции тромбоцитопоэза. После клонирования гена THPO и выделения белка TPO начались попытки использовать его в терапии тромбоцитопении. Однако рекомбинантный человеческий тромбопоэтин (rhTPO) оказался иммуногенным, что ограничило его применение. Это привело к поиску альтернатив — маломолекулярных соединений, способных активировать тот же рецептор (c-MPL), но без иммунного ответа.
Первым успешным тромбопоэтин-миметиком стал элтромбопаг, разработанный компанией GlaxoSmithKline (позже передан Novartis). Его одобрение FDA в 2008 году для лечения иммунной тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) у взрослых открыло новую эру в гематологии. В последующие годы появились аватромбопаг и ромувализумаб, каждый со своими особенностями применения.
Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами
Элтромбопаг прошёл серию клинических испытаний (RAISE, EXTEND), подтвердив эффективность при хронической ИТП. Одобрен FDA (2008), EMA (2009), Минздравом РФ (2011) для ИТП и апластической анемии. В 2014 году — расширение показаний на хроническую печеночную болезнь с тромбоцитопенией перед инвазивными процедурами.
Аватромбопаг (Doptelet) одобрен FDA в 2018 году и EMA в 2019 году для тех же показаний. В России зарегистрирован в 2021 году. Ромувализумаб (Nplate), хотя и не является пептидом, функционально относится к тому же классу — одобрен в 2008 году (FDA) и 2009 году (EMA).
Производители: Novartis (элтромбопаг), Sobi (ромувализумаб), AkaRx (аватромбопаг).
Механизм действия
Тромбопоэтин-миметики являются агонистами рецептора c-MPL, который экспрессируется на мегакариоцитах и их предшественниках в костном мозге. Активация c-MPL запускает внутриклеточные сигнальные каскады, включая JAK2/STAT5, MAPK и PI3K/AKT, что стимулирует пролиферацию, дифференцировку и созревание мегакариоцитов, а также увеличивает продукцию тромбоцитов.
Элтромбопаг и аватромбопаг — оральные агонисты, связывающиеся с трансмембранным доменом c-MPL. В отличие от эндогенного TPO, они не конкурируют за тот же сайт связывания, что позволяет синергетически усиливать эффект. Ромувализумаб — рекомбинантный пептид, связывающийся с внеклеточным доменом c-MPL, действует как полный агонист.
Таким образом, все препараты являются агонистами тромбопоэтинового рецептора, но различаются по химической природе и способу введения.
Клинические показания
Основные
- Хроническая иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у взрослых и детях старше 1 года (элтромбопаг, ромувализумаб, аватромбопаг) — одобрено FDA, EMA, Минздравом РФ
- Тромбоцитопения при хронической печеночной болезни перед инвазивными процедурами (элтромбопаг, аватромбопаг) — одобрено FDA, EMA, в РФ — по протоколам
- Апластическая анемия (элтромбопаг) — одобрено FDA и EMA, в РФ — включено в клинические рекомендации
Исследуемые (офф-лейбл)
- Тромбоцитопения при химиотерапии (особенно у пациентов с солидными опухолями)
- Миелодиспластический синдром с низким уровнем тромбоцитов
- Тромбоцитопения у ВИЧ-инфицированных
- Восстановление кроветворения после трансплантации костного мозга
- Тяжёлая тромбоцитопения у новорождённых (исследования на ранних стадиях)
Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат
Сценарий 1: Хроническая ИТП, рефрактерная к кортикостероидам
Пациент страдает от частых кровоточивостей, синяков, ограничений в повседневной жизни. После неэффективности преднизолона и внутривенного иммуноглобулина врач предлагает тромбопоэтин-миметик. Выбор падает на элтромбопаг из-за орального приёма и доказанной эффективности. Эффект — увеличение числа тромбоцитов до безопасного уровня (>50×10⁹/л) — наступает в течение 2–6 недель. Пациент отмечает улучшение качества жизни, но понимает необходимость постоянного контроля уровня тромбоцитов и печёночных проб.
Сценарий 2: Пациент с циррозом перед биопсией печени
Низкий уровень тромбоцитов (40×10⁹/л) делает процедуру рискованной. Вместо переливания тромбоцитов, которое требует логистики и связано с риском сенсибилизации, врач назначает аватромбопаг за 10–13 дней до вмешательства. Через 1–2 недели тромбоциты повышаются до 50–60×10⁹/л, что позволяет провести биопсию без осложнений. Преимущество — отсутствие необходимости в инфузиях и снижение нагрузки на систему здравоохранения.
Сценарий 3: Апластическая анемия, неполный ответ на иммуносупрессию
После курса антитимоцитарного глобулина и циклоспорина у пациента сохраняется тромбоцитопения. Добавление элтромбопага способствует постепенному восстановлению всех ростков кроветворения. Эффект развивается медленно — в течение 3–6 месяцев. Пациент проходит регулярный мониторинг, включая костномозговую пункцию и генетические маркеры, чтобы исключить миелопролиферативные осложнения.
Важно: все случаи требуют назначения и наблюдения гематолога. Самостоятельное применение опасно из-за риска тромбозов, фиброза печени и других осложнений.
Схемы дозирования
| Показание | Начальная доза | Поддерживающая доза | Максимальная доза | Кратность введения | Особенности титрования |
|---|---|---|---|---|---|
| ИТП (взрослые) | 25–50 мг элтромбопага | 25–75 мг | 75 мг/сут | 1 раз в день | Коррекция каждые 2 недели по уровню тромбоцитов; цель — минимальная эффективная доза |
| ИТП (дети 1–6 лет) | 1,2 мг/кг/сут | 1,2–2,5 мг/кг/сут | 6,7 мг/кг/сут | 1 раз в день | Индивидуальный подбор; мониторинг каждые 1–2 недели |
| Тромбоцитопения при циррозе | 60 мг аватромбопага | 60 мг | 60 мг/сут | 1 раз в день, 5 дней | Курсовой приём за 10–13 дней до процедуры |
| Апластическая анемия | 50 мг элтромбопага | 50–150 мг | 150 мг/сут | 1 раз в день | Постепенное увеличение при отсутствии ответа; контроль костного мозга каждые 6 мес |
Особенности: у пожилых пациентов коррекция дозы не требуется, но повышен риск тромбозов. При почечной недостаточности (включая диализ) доза элтромбопага не изменяется. При печеночной — требуется осторожность, особенно у пациентов с циррозом; аватромбопаг противопоказан при декомпенсированной печеночной недостаточности (Child-Pugh C). У женщин — нет половых различий в метаболизме, но при беременности применение ограничено из-за недостатка данных.
Побочные эффекты
- Очень часто: головная боль, усталость
- Часто: тошнота, диарея, повышение печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), тромбоцитоз
- Нечасто: тромбозы (в том числе воротной вены), катаракта (при длительном приёме элтромбопага), мышечные спазмы
- Редко: фиброз печени, прогрессирование миелодиспластического синдрома, антитела к тромбопоэтину
Практические стратегии минимизации
- Для ЖКТ-пептидов: хотя препараты не влияют на моторику желудка, тошноту можно снизить приёмом во время еды (кроме элтромбопага — он требует приёма натощак за 1 час до или через 2 часа после пищи)
- Для гормональных: мониторинг уровня тромбоцитов каждые 1–2 недели в начале терапии; при превышении 400×10⁹/л — снижение дозы. Признаки передозировки: тромбоз, головокружение, онемение
- Для всех: немедленно обратиться к врачу при появлении боли в животе (возможный тромбоз воротной вены), зрительных нарушений (катаракта), желтухи (повреждение печени)
Противопоказания и предостережения
- Абсолютные: гиперчувствительность к компонентам, тромбоз в анамнезе без установленной причины, декомпенсированная печеночная недостаточность (для аватромбопага)
- Относительные: высокий риск тромбозов (ожирение, онкология, носительство мутаций свёртывания), нестабильная печеночная функция, беременность (категория C по FDA)
- Особые группы: дети — только по строгим показаниям; пожилые — повышенный риск тромбозов; беременные — только при явном превышении пользы над риском
- Лекарственные взаимодействия: элтромбопаг связывается с катионами (железо, кальций, магний, алюминий) — интервал не менее 4 часов. Также ингибиторы CYP1A2 могут повышать его концентрацию.
Аналоги и сопоставимые препараты
| Препарат | Механизм действия | Частота введения | Эффективность | Профиль безопасности | Стоимость и доступность |
|---|---|---|---|---|---|
| Элтромбопаг | Оральный агонист c-MPL | Ежедневно | Высокая при ИТП и апластической анемии | Риск печеночной токсичности, тромбозов | Доступен в РФ, высокая стоимость, частично покрывается ОМС |
| Аватромбопаг | Оральный агонист c-MPL | Ежедневно (курс 5 дней) | Эффективен при печеночной тромбоцитопении | Меньше влияние на печень, но риск тромбозов сохраняется | Дороже, включен в некоторые региональные программы |
| Ромувализумаб | Подкожный агонист c-MPL (пептид) | Еженедельно | Высокая эффективность, особенно у детей | Меньше печеночной токсичности, но требует инъекций | Высокая стоимость, ограниченная доступность в РФ |
| Рекомбинантный TPO (в Китае) | Прямой аналог эндогенного гормона | Ежедневно, подкожно | Эффективен, но иммуногенен | Риск нейтрализующих антител | Не зарегистрирован в ЕС и США |
Питание и образ жизни на фоне препарата
Для пациентов на тромбопоэтин-миметиках важны:
- Избегание приёма с пищей, содержащей катионы: кальций, железо, магний, антациды — должны приниматься с интервалом не менее 4 часов до или после элтромбопага
- Мониторинг функции печени: рекомендуется ограничение алкоголя, сбалансированное питание с умеренным содержанием жиров
- Гидратация: достаточное потребление жидкости для снижения риска тромбозов
- Сон и стресс-менеджмент: хронический стресс может влиять на иммунную регуляцию, что особенно важно при ИТП
- Физическая активность: умеренные нагрузки разрешены, но при низких тромбоцитах — избегать травмоопасных видов спорта
Сохранение результата после отмены
При отмене тромбопоэтин-миметиков у пациентов с ИТП в 30–40% случаев наблюдается устойчивая ремиссия, особенно после длительного приёма. У других — уровень тромбоцитов возвращается к исходному в течение 1–4 недель. При апластической анемии отмена возможна только при полном восстановлении кроветворения.
Стратегии поддержания результата:
- Постепенная отмена с контролем тромбоцитов каждые 1–2 недели
- Переход на поддерживающую терапию (низкие дозы, интермиттирующий приём)
- Закрепление режима, питания, избегание триггеров ИТП (инфекции, стресс)
Пожизненный приём требуется при тяжёлой рефрактерной ИТП или апластической анемии без признаков восстановления.
Мифы и заблуждения
- «Эти препараты можно принимать для профилактики синяков у здоровых людей»
Опровержение: тромбопоэтин-миметики предназначены только для диагностированных заболеваний. У здоровых людей они вызывают тромбоцитоз и повышают риск тромбозов. - «Они полностью заменяют переливание тромбоцитов»
Опровержение: при острых кровотечениях переливание остаётся жизненно важным. Миметики работают превентивно и медленно. - «Безопасны, потому что стимулируют естественный процесс»
Опровержение: искусственная стимуляция c-MPL может привести к фиброзу костного мозга или печени, особенно при длительном приёме. - «Можно подбирать дозу по самочувствию»
Опровержение: доза строго корректируется по лабораторным показателям. Самостоятельная коррекция опасна.
Длительное применение: безопасно ли годы?
Данные долгосрочных исследований (например, EXTEND — до 8 лет наблюдения за пациентами на элтромбопаге) показывают, что терапия может быть безопасной при регулярном контроле. Однако риск печеночных осложнений и тромбозов сохраняется.
Рекомендации по мониторингу:
- Анализы: полный анализ крови, печеночные пробы, фиброз-маркеры (FibroScan при циррозе), при апластической анемии — костномозговая пункция и цитогенетика
- Периодичность: каждые 1–3 месяца в стабильной фазе, чаще при изменении дозы
- Признаки для коррекции: тромбоциты >400×10⁹/л, повышение АЛТ/АСТ более чем в 2 раза, симптомы тромбоза, ухудшение функции печени
Заключение
Тромбопоэтин-миметики представляют собой важный класс препаратов в гематологии, кардинально изменивших подход к лечению хронических тромбоцитопений. Несмотря на то что они не являются пептидами в строгом смысле, их функциональная роль — имитация действия пептидного гормона — позволяет отнести их к пептид-миметическим агентам.
Они занимают ключевое место в терапевтической лестнице после неэффективности первых линий (глюкокортикоиды, иммуноглобулины) при ИТП и являются незаменимыми при подготовке пациентов с циррозом к инвазивным вмешательствам.
Перспективы развития включают создание более селективных агонистов, пептидных форм с пролонгированным действием, а также исследование их роли в регенерации костного мозга. Однако применение требует строгого врачебного контроля, индивидуального подхода и информированного согласия пациента.