Пептиды

Atosiban

Идентификация и происхождение

  • Международное непатентованное название (МНН): Атозибан
  • Торговые названия: Tractocile (ЕС), Трактокил (РФ)
  • Класс пептидов: Ингибитор окситоциновых рецепторов (окситоциновый антагонист)
  • Аминокислотная последовательность: Девятичленный циклический пептид: d(CH₂)₅[Tyr(Me)², Thr⁴, Orn⁸, des-Gly-NH₂⁹]-вазопрессин; модифицированная форма вазопрессина с антагонистическими свойствами по отношению к окситоциновому рецептору
  • Молекулярная масса: Около 1224 г/моль
  • Регистрационные номера: CAS 120011-70-3, INN 5865
  • Эндогенный источник в организме: Природный аналог — окситоцин, синтезируется в паравентрикулярных и супраоптических ядрах гипоталамуса, выделяется в заднюю долю гипофиза
  • Ген, кодирующий природный пептид: OXT (ген окситоцина)

История открытия и разработки

Атозибан был разработан в 1980–1990-х годах как селективный антагонист окситоциновых рецепторов с целью остановки преждевременных родов. В отличие от ранее использовавшихся токолитиков (например, бета-миметиков), атозибан демонстрировал более высокую безопасность для матери, что стало ключевым преимуществом. Препарат был разработан компанией Ferring Pharmaceuticals и впервые одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в 2000 году.

Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами

Клинические испытания атозибана, включая крупное исследование Atosiban International Randomized Trial (ART), подтвердили его эффективность и безопасность в сравнении с бета-адреномиметиками. В 2000 году EMA одобрила атозибан для клинического применения в Европе. В Российской Федерации препарат зарегистрирован под торговым названием «Трактокил» и включён в клинические рекомендации по ведению преждевременной родовой деятельности. FDA (США) не одобряло атозибан, поскольку в США предпочтение отдаётся другим токолитикам, таким как нифедипин и индометацин.

Механизм действия

Атозибан является селективным антагонистом окситоциновых и вазопрессиновых V1a-рецепторов, преимущественно блокируя первый. Окситоцин — ключевой нейрогормон, стимулирующий сокращение миометрия во время родов. Атозибан конкурентно ингибирует связывание окситоцина с его рецепторами на гладкомышечных клетках матки, подавляя каскад сигнальных путей, включающих повышение внутриклеточного кальция и активацию миозина. Это приводит к расслаблению миометрия и временной задержке родовой деятельности. В отличие от бета-адреномиметиков, атозибан не оказывает системного влияния на сердечно-сосудистую систему, что снижает риск серьёзных побочных эффектов.

Клинические показания

Основные

  • Преждевременная родовая деятельность у беременных на сроке 24–33 недели (одобрено в ЕС и РФ)

Исследуемые (офф-лейбл)

  • Профилактика гипертонуса матки при угрозе прерывания беременности в более ранние сроки (по данным ряда исследований, эффективность и безопасность требуют дальнейшего изучения)
  • Возможное применение при болевом синдроме, связанном с маточными сокращениями (экспериментальные данные)

Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат

Сценарий 1: Угроза преждевременных родов
Беременная женщина на 28 неделе замечает регулярные схваткообразные боли и ощущение напряжения внизу живота. После обследования устанавливается диагноз «преждевременная родовая деятельность». Врач назначает атозибан, чтобы отсрочить роды на срок до 48 часов — этого времени достаточно для введения кортикостероидов, ускоряющих созревание лёгких плода. Женщина выбирает атозибан, потому что он безопаснее альтернатив (например, тербуталина), не вызывая тахикардии или гипогликемии. Эффект — снижение частоты и интенсивности сокращений — наступает в течение нескольких часов.

Сценарий 2: Многоплодная беременность с угрозой преждевременных родов
При беременности близнецами риск преждевременных родов повышен. При первых признаках родовой активности атозибан может быть назначен для временной стабилизации состояния. Его выбирают за селективность действия и низкий риск материнских осложнений. Реалистичное ожидание — отсрочка родов на несколько дней, что критически важно для перинатального исхода. Важно подчеркнуть: препарат не предназначен для длительного подавления родов, а лишь для кратковременной «паузы».

Сценарий 3: Повторная угроза преждевременных родов
У женщины в анамнезе — преждевременные роды. На текущей беременности при первых признаках сокращений врач решает использовать атозибан. Пациентка ценит возможность получить препарат с минимальным влиянием на сердце и обмен веществ. Однако важно понимать, что эффективность снижается при прогрессировании родовой деятельности. Эффект развивается быстро, но не всегда устойчив.

Во всех случаях применение атозибана возможно только в стационаре под наблюдением акушера-гинеколога. Самолечение недопустимо.

Схемы дозирования

Показание Начальная доза Поддерживающая доза Максимальная доза Кратность введения Особенности титрования
Преждевременная родовая деятельность (24–33 недели) 6,75 мг в/в болюс 18 мг/час в/в инфузия 33 мг/час Болюс + непрерывная инфузия в течение 48 часов Доза снижается после 3 часов при отсутствии сокращений: с 18 до 6 мг/час. Отмена по завершении курса

Особенности: У пожилых пациентов (в данном случае — не применимо, так как препарат используется только у беременных). Коррекция при почечной/печеночной недостаточности не требуется, но применение у таких пациенток требует осторожности из-за общего состояния. У мужчин и детей препарат не применяется.

Побочные эффекты

Частота побочных эффектов:

  • Очень часто: тошнота, головная боль
  • Часто: рвота, гипергидроз, повышение температуры тела
  • Нечасто: тахикардия, гипотензия, аллергические реакции (кожная сыпь)
  • Редко: анафилактические реакции, печеночная дисфункция

Практические стратегии минимизации

  • Для ЖКТ-пептидов: Атозибан не относится к метаболическим пептидам, но тошнота и рвота могут возникать. Рекомендуется медленное введение болюса, постепенное увеличение скорости инфузии, при необходимости — симптоматическая терапия (антиэметики).
  • Для гормональных: Не применимо напрямую, но требуется мониторинг артериального давления и частоты сердечных сокращений. Признаки передозировки — выраженная гипотензия, брадикардия, затруднённое дыхание.
  • Для всех: При возникновении признаков анафилаксии (одышка, отёк лица, крапивница), острой гипотензии или нарушения сознания — немедленно прекратить инфузию и начать неотложную терапию.

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные противопоказания: срок беременности менее 24 или более 33 недель, признаки инфекции (хориоамнионит), тяжёлая преэклампсия/эклампсия, кровотечение из половых путей неясного генеза, выраженная фетоплацентарная недостаточность, признаки зрелости плода, необходимость экстренного родоразрешения.
  • Относительные противопоказания: сердечно-сосудистые заболевания, печеночная недостаточность, аллергия на пептиды животного происхождения.
  • Особые группы: Препарат предназначен исключительно для беременных. Не применяется у детей, мужчин, в период лактации (после отмены рекомендуется прервать грудное вскармливание на 24 часа).
  • Лекарственные взаимодействия: Не рекомендуется одновременное применение с другими токолитиками (риск синергизма и усиления побочных эффектов). Возможны взаимодействия с препаратами, удлиняющими интервал QT (у пациенток с предрасположенностью к аритмиям).

Аналоги и сопоставимые препараты

Препарат Механизм действия Частота введения Эффективность Профиль безопасности Стоимость и доступность
Атозибан Селективный антагонист окситоциновых рецепторов В/в болюс + инфузия (до 48 ч) Сравним с нифедипином по эффективности отсрочки родов Лучший профиль безопасности у матери (меньше сердечно-сосудистых осложнений) Высокая стоимость, доступен в стационарах ЕС и РФ
Нифедипин Блокатор кальциевых каналов Перорально, каждые 6–8 часов Высокая эффективность, особенно в первые часы Риск гипотензии, приливов, тахикардии Низкая стоимость, широко доступен
Индометацин НПВС, ингибирует синтез простагландинов Перорально или ректально, каждые 6–8 часов Эффективен до 32 недель Риск олигогидрамниона и закрытия Боталлова протока у плода Недорогой, но ограничен в применении
Ритодрин / Тербуталин β2-адреномиметик В/в инфузия Умеренная эффективность Высокий риск материнских осложнений (тахикардия, гипогликемия, гипокалиемия) Доступны, но редко используются из-за токсичности

Питание и образ жизни на фоне препарата

Атозибан применяется кратковременно в условиях стационара, поэтому специфические рекомендации по питанию ограничены. Однако в период токолиза:

  • Рекомендуется: лёгкое, дробное питание, достаточное употребление жидкости (при отсутствии противопоказаний), исключение продуктов, провоцирующих газообразование.
  • Важно: соблюдение постельного режима, минимизация стресса, контроль за состоянием плода (КТГ, УЗИ).
  • Универсальные аспекты: поддержание гидратации, качественный сон, избегание физических перегрузок. Поскольку препарат не влияет на метаболизм, коррекция БЖУ не требуется.

Сохранение результата после отмены

Атозибан не предназначен для длительного подавления родовой деятельности. После отмены препарата через 48 часов родовая активность может возобновиться — это физиологично. Исследования показывают, что временная задержка родов позволяет улучшить перинатальные исходы за счёт введения кортикостероидов и транспортировки в перинатальный центр. Постоянного «сохранения» беременности с помощью атозибана добиться нельзя. После отмены основная стратегия — наблюдение, профилактика инфекций, при необходимости — переход на другие методы (например, церкляж при короткой шейке матки). Пожизненный приём не требуется — препарат используется эпизодически.

Мифы и заблуждения

  • Миф: «Атозибан может полностью остановить роды и продлить беременность на недели»
    Опровержение: Препарат обеспечивает временную отсрочку (до 48 часов), достаточную для выполнения терапевтических мероприятий. Он не предотвращает преждевременные роды в долгосрочной перспективе.
  • Миф: «Атозибан безопасен на любом сроке беременности»
    Опровержение: Применение разрешено только на сроках 24–33 недели. В более ранние сроки эффективность не доказана, в более поздние — нецелесообразна задержка зрелых родов.
  • Миф: «Можно применять дома, как таблетку»
    Опровержение: Атозибан вводится только в стационаре внутривенно. Самолечение невозможно и опасно.
  • Миф: «Атозибан влияет на плод негативно»
    Опровержение: По данным исследований, атозибан не оказывает токсического действия на плод и безопаснее многих других токолитиков.

Длительное применение: безопасно ли годы?

Атозибан не предназначен для длительного или повторного применения. Курс лечения не превышает 48 часов. Данные о многократном или хроническом использовании отсутствуют, поскольку это не соответствует физиологии беременности. Рекомендации по мониторингу включают:

  • Контроль артериального давления и ЧСС каждые 15–30 минут в первые часы
  • Мониторинг КТГ до и во время введения
  • Оценка признаков инфекции, олигурии, одышки

При развитии гипотензии, тахикардии или признаков дыхательной недостаточности препарат отменяют. Повторное применение возможно только по строгим показаниям и под наблюдением специалиста.

Заключение

Атозибан — важный представитель класса пептидных антагонистов окситоциновых рецепторов, используемый для временной остановки преждевременной родовой деятельности. Его клиническая значимость заключается в высокой безопасности для матери при сохранении эффективности. В терапевтической лестнице токолитиков атозибан занимает место альтернативы бета-миметикам, особенно у пациенток с сердечно-сосудистыми рисками. Несмотря на ограниченный срок применения, препарат вносит вклад в улучшение перинатальных исходов. Перспективы развития класса антагонистов окситоцина включают поиск пероральных форм и расширение показаний, однако на данный момент атозибан остаётся специализированным, строго регламентированным средством, требующим применения исключительно под врачебным контролем.