Идентификация и происхождение
- Международное непатентованное название (МНН): Пасиреотид
- Торговые названия: Signifor (РФ, ЕС, США), Signifor LAR (депо-форма, РФ, ЕС, США)
- Класс пептидов: Соматостатиномиметик (аналог соматостатина)
- Аминокислотная последовательность: Циклический гексапептид, модифицированный аналог природного соматостатина. Точная последовательность: Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ол (восьмиаминокислотный аналог с дисульфидным мостиком), но с существенными модификациями, включая замену D-аминокислот и изменённое связывание с рецепторами
- Молекулярная масса: Около 1400 Да (для пасиреотида ацетата)
- Регистрационные номера: CAS 396091-73-9 (пасиреотид), INN 8057
- Эндогенный источник в организме: Природный аналог — соматостатин, синтезируется в гипоталамусе, дельта-клетках поджелудочной железы, центральной нервной системе и ЖКТ
- Ген, кодирующий природный пептидПептид — это молекула, состоящая из цепочки аминокислот, связанных между собой пептидными связями. Пептиды являются более короткими цепочками, чем белки, и обычно содержат от 2 до 50 аминокислот. Когда количество аминокислот в цепочке превышает 50, такие молекулы уже называются белками. Пептиды могут выполнять различные функции в организме, включая: Гормоны, Нейропептиды, Антибиотики, Антиоксиданты: SST (ген соматостатина, хромосома 3q28)
История открытия и разработки
Пасиреотид был разработан компанией Novartis как следующее поколение соматостатиновых аналогов после октреотида и ланреотида. В отличие от своих предшественников, он демонстрирует более широкий и сбалансированный профиль связывания с подтипами соматостатиновых рецепторов (SSTR), что позволило расширить спектр клинических применений. Разработка началась в 2000-х годах, с акцентом на лечение эндокринных опухолей, сопровождающихся избыточной секрецией гормонов.
Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами
Клинические испытания пасиреотида включали фазу II и III по оценке эффективности при акромегалии и Кушинге. В 2012 году FDA одобрило пасиреотид (Signifor) для лечения акромегалии у пациентов, не достигших контроля уровня гормона роста и ИФР-1 стандартной терапией. В 2014 году одобрение было расширено на лечение гиперкортицизма при болезни Кушинга у пациентов, которым хирургия не показана или неэффективна. EMA и Минздрав РФ также включили препарат в перечень разрешённых средств для этих показаний. Производитель — Novartis.
Механизм действия
Пасиреотид является синтетическим циклическим пептидом, действующим как агонист соматостатиновых рецепторов (SSTR). Он обладает высоким сродством к подтипам SSTR1, SSTR2, SSTR3 и особенно SSTR5, что отличает его от октреотида, который в основном связывается с SSTR2. Благодаря этому пасиреотид эффективно подавляет секрецию нескольких гормонов: гормона роста (ГР), адренокортикотропного гормона (АКТГ), инсулина, глюкагона и других.
На клеточном уровне активация SSTR приводит к торможению аденилатциклазы, снижению уровня цАМФ и угнетению экзоцитоза гормонов. Также отмечается антипролиферативное действие на клетки гормонпродуцирующих опухолей, что делает препарат полезным в онкоэндокринологии.
Клинические показания
Основные
- Акромегалия: одобрено FDA, EMA и Минздравом РФ у пациентов с недостаточным контролем на фоне терапии аналогами октреотида или ланреотида
- Болезнь Кушинга (АКТГ-зависимый гиперкортицизм): одобрено при невозможности хирургического лечения или рецидиве после операции (FDA, EMA, РФ)
Исследуемые (офф-лейбл)
- Нейроэндокринные опухоли (НЭО) с гормональной активностью, особенно при преобладании SSTR5
- Кистозные формы поликистозной болезни почек и печени — из-за способности снижать секрецию жидкости в кистах
- Диабетическая ретинопатия и макулярный отек — благодаря ангиостатическому и антипролиферативному действию
- Гиперинсулинизм при инсулиномах (экспериментально)
Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат
Сценарий 1: Неконтролируемая акромегалия после операции
Пациент перенёс трансназальную аденомэктомию, но уровень ИФР-1 остаётся повышенным, сохраняются симптомы (увеличение кистей, лица, артралгии). Выбор пасиреотида обусловлен его более широким профилем связывания с SSTR5, что особенно важно при опухолях, экспрессирующих этот подтип. Эффект (снижение ИФР-1 и ГР) может наступить в течение 1–3 месяцев. Однако требуется регулярный мониторинг глюкозы из-за риска гипергликемии.
Сценарий 2: Болезнь Кушинга, не поддающаяся хирургии
Пациентка с рецидивирующей микroadenомой гипофиза, не кандидат на повторную операцию. Пасиреотид помогает снизить уровень кортизола, улучшая артериальную гипертензию, ожирение и депрессию. Выбор обусловлен специфическим действием на SSTR5, доминирующий в АКТГ-продуцирующих аденомах. Эффект по кортизолу — через 2–4 недели, стабилизация — через 3–6 месяцев. Обязателен контроль ЭКГ и уровня электролитов.
Сценарий 3: Нейроэндокринная опухоль с диареей и флуктуациями гормонов
Пациент с метастатической НЭО испытывает симптомы карциноидного синдрома. Пасиреотид может быть выбран при низкой экспрессии SSTR2, где октреотид неэффективен. Улучшение качества жизни возможно через несколько недель. Однако требуется оценка функции печени и поджелудочной железы.
Во всех случаях применение возможно только под наблюдением эндокринолога. Самолечение недопустимо из-за риска серьёзных метаболических и сердечно-сосудистых осложнений.
Схемы дозирования
| Показание | Начальная доза | Поддерживающая доза | Максимальная доза | Кратность введения | Особенности титрования |
|---|---|---|---|---|---|
| Акромегалия | 40 мг | 40–60 мг | 90 мг | 1 раз в 4 недели | Титрация каждые 4 недели по 20 мг в зависимости от ИФР-1 и переносимости |
| Болезнь Кушинга | 60 мг | 60–90 мг | 90 мг | 1 раз в 4 недели | Оценка кортизола через 2 недели; при недостаточном ответе — увеличение до 90 мг |
| Акромегалия (SC-форма, устаревшая) | 0.6 мг | 0.9 мг | 1.2 мг | 2 раза в день | Используется редко; титрация по уровню ГР и ИФР-1 |
Особенности:
— У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется, но усилен мониторинг аритмий и гликемии.
— При лёгкой и умеренной почечной недостаточности коррекция не нужна; при тяжёлой — недостаточно данных.
— При печеночной недостаточности — осторожность, возможна задержка метаболизма.
— У женщин при болезни Кушинга важно оценивать репродуктивную функцию; у мужчин — уровень тестостерона и либидо (вторичная гипогонадия возможна).
Побочные эффекты
- Очень часто (>10%): гипергликемия, сахарный диабет 2 типа, диарея, тошнота, головная боль, боль в животе
- Часто (1–10%): желчнокаменная болезнь, брадикардия, усталость, снижение аппетита, артралгии
- Нечасто (0.1–1%): депрессия, нарушения сна, гипотиреоз, панкреатит
- Редко (<0.1%): QT-удлинение, серьёзные аритмии, холецистит, аллергические реакции
Практические стратегии минимизации
- Для ЖКТ-пептидов: дробное питание, исключение жирного; при диарее — пробиотики, оценка на инфекции; при тошноте — приём за 30 мин до еды, избегать резких движений после инъекции
- Для гормональных: мониторинг глюкозы (гликированный гемоглобин, OGTT), уровня кортизола, ТТГ, электролитов; при брадикардии — ЭКГ, контроль пульса; при признаках надпочечниковой недостаточности — симптомы слабости, гипотонии — срочная консультация
- Для всех: немедленно обратиться к врачу при боли в правом подреберье (холецистит), резком ухудшении самочувствия, обмороках, нерегулярном сердцебиении, сильной жажде и полиурии (диабет)
Противопоказания и предостережения
- Абсолютные: тяжёлая брадикардия (<50 уд/мин), выраженная аритмия, QT-удлинение в анамнезе, беременность, кормление грудью
- Относительные: сахарный диабет (требует коррекции терапии), желчнокаменная болезнь, печеночная недостаточность, пожилой возраст (риск аритмий)
- Особые группы: дети — не изучено; беременность — категория C (риск для плода); пожилые — повышенный риск кардиальных и метаболических осложнений
- Лекарственные взаимодействия: усиливает действие гипогликемических средств; повышает концентрацию субстратов CYP3A4 (например, симвастатин); усиливает брадикардию при приёме бета-блокаторов, верапамила, дигоксина
Аналоги и сопоставимые препараты
| Препарат | Механизм действия | Частота введения | Эффективность | Профиль безопасности | Стоимость и доступность |
|---|---|---|---|---|---|
| Октреотид | Агонист SSTR2 > SSTR5 | SC: 2–3 р/день; LAR: 1 р/4 нед | Хорош при акромегалии с SSTR2+, слабее при Кушинге | Меньше гипергликемии, но чаще ЖКТ-эффекты | Дешевле, доступнее в РФ |
| Ланреотид | Агонист SSTR2, умеренно SSTR5 | 1 р/4 нед | Схож с октреотидом, умеренная эффективность при Кушинге | Профиль близок к октреотиду | Средняя стоимость, есть в РФ |
| Пасиреотид | Агонист SSTR1,2,3,5 (преимущество — SSTR5) | 1 р/4 нед (LAR) | Лучше при болезни Кушинга и опухолях с SSTR5+ | Выше риск гипергликемии и аритмий | Высокая стоимость, ограниченная доступность |
| Кортикостатин (экспериментальный) | Селективный SSTR5-агонист | Исследуется | Потенциально выше специфичность при Кушинге | Предположительно меньше метаболических эффектов | Не доступен |
Питание и образ жизни на фоне препарата
- Для метаболических: рекомендуется сбалансированное питание с умеренным содержанием углеводов. Из-за риска гипергликемии важно контролировать гликемический индекс продуктов, избегать избытка простых сахаров. Объёмы порций — умеренные, дробный приём пищи (4–5 раз в день) для снижения нагрузки на поджелудочную железу
- Для гормональных: мониторинг гормонального фона (кортизол, ТТГ, инсулин, глюкоза). Избегать эндокринных дисрапторов (пластик, пестициды, некоторые косметики), особенно при хроническом применении
- Универсальное: достаточная гидратация (1.5–2 л/сут), сон 7–8 часов, регулярный режим, снижение стресса (через медитацию, йогу, терапию) — особенно важно при болезни Кушинга, где стресс усугубляет симптомы
Сохранение результата после отмены
При отмене пасиреотида у пациентов с акромегалией или болезнью Кушинга наблюдается постепенное восстановление секреции гормонов (ГР, АКТГ, кортизола) в течение нескольких недель. Исследования показывают, что у большинства пациентов параметры возвращаются к исходному уровню в течение 2–4 месяцев после последней инъекции депо-формы.
Стратегии поддержания результата:
— Ступенчатая отмена не применяется — препарат не накапливается, но эффект длится из-за формы высвобождения.
— Переход на альтернативную терапию (например, октреотид) возможен при сохранении индикации.
— Закрепление привычек: контроль веса, диета, физическая активность — особенно при сопутствующем ожирении и инсулинорезистентности.
— Пожизненный приём требуется при неоперабельных опухолях с риском рецидива гормональной активности. В таких случаях терапия считается поддерживающей, как и при хронических эндокринных расстройствах.
Мифы и заблуждения
- Миф: «Пасиреотид можно использовать для похудения, как аналоги инкретинов»
Опровержение: Несмотря на снижение аппетита у некоторых пациентов, пасиреотид повышает риск гипергликемии и инсулинорезистентности. Он не одобрен для снижения веса и неэффективен в этом контексте. В отличие от инкретиномиметиков, он подавляет секрецию инсулина, а не стимулирует её. - Миф: «Пасиреотид безопасен, потому что это природный аналог»
Опровержение: Хотя пасиреотид имитирует соматостатин, его фармакологический профиль шире и сопряжён с серьёзными рисками — от диабета до аритмий. Контроль врача обязателен. - Миф: «Если нет побочек, значит, препарат не работает»
Опровержение: Отсутствие диареи или тошноты не указывает на неэффективность. Оценка проводится по лабораторным маркёрам (ИФР-1, кортизол, глюкоза), а не по симптомам. - Миф: «Можно заменить хирургию пасиреотидом навсегда»
Опровержение: Препарат контролирует симптомы, но не устраняет опухоль. Хирургия остаётся методом выбора при болезни Кушинга и акромегалии. Пасиреотид — вторичный или паллиативный вариант.
Длительное применение: безопасно ли годы?
Данные долгосрочных исследований (до 5 лет) показывают, что пасиреотид может применяться длительно у пациентов с хроническими эндокринными опухолями. Однако требуется регулярный мониторинг.
Рекомендации по контролю:
— Глюкоза и HbA1c — каждые 3–6 месяцев
— ЭКГ — до начала и раз в 6–12 месяцев (оценка интервала QT)
— Биохимия: печеночные пробы, липиды, электролиты — каждые 6 месяцев
— УЗИ брюшной полости — ежегодно (оценка желчного пузыря, печени)
— Гормональный профиль: кортизол, ТТГ, ИФР-1 — по клиническим показаниям
Признаки, требующие коррекции: стойкая гипергликемия, удлинение QT на ЭКГ, симптомы холецистита, выраженная брадикардия. В таких случаях — снижение дозы или отмена.
Заключение
Пасиреотид — важный представитель класса соматостатиномиметиков, занимающий нишу в лечении сложных эндокринных расстройств, таких как акромегалия и болезнь Кушинга, особенно при неэффективности стандартной терапии. Его уникальный профиль связывания с SSTR5 делает его незаменимым в определённых клинических ситуациях. Однако высокий риск метаболических и кардиальных осложнений требует строгого врачебного контроля.
В терапевтической лестнице пасиреотид стоит после хирургии и первой линии медикаментозной терапии (октреотид, ланреотид). Его применение оправдано при подтверждённой экспрессии SSTR5 или неудаче других аналогов. Перспективы развития класса связаны с созданием более селективных агонистов SSTR5 и радиоактивных конъюгатов для таргетной терапии НЭО.