Пептиды

Glucagon

Идентификация и происхождение

  • Международное непатентованное название (МНН): Glucagon
  • Торговые названия (все зарегистрированные в РФ и ЕС): GlucaGen (Novo Nordisk), Glucagen (в ряде стран ЕС), G-Lucan (в некоторых регионах)
  • Класс пептидов: Гормон-антагонист инсулина / контринсулярный пептид
  • Аминокислотная последовательность: 29-аминокислотный пептид: His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr
  • Молекулярная масса: около 3483 Да
  • Регистрационные номера: CAS 9015-74-9, INN 1392
  • Эндогенный источник в организме: альфа-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы
  • Ген, кодирующий природный пептид или его предшественник: GCG (ген про-глюкагона)

История открытия и разработки

Глюкагон был впервые выделен в 1923 году канадскими исследователями, в том числе Джеймсом Колипом, вскоре после открытия инсулина. Его роль как противоположного по действию инсулину гормона была установлена в 1940-х годах. В 1953 году была определена полная аминокислотная последовательность пептида, что стало важным шагом в его биохимической характеристике. Синтетическая версия глюкагона была разработана в 1960-х годах, что позволило начать клиническое применение. Препарат был одобрен FDA в 1960-х и с тех пор используется как средство экстренной помощи при тяжелой гипогликемии.

Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами

Глюкагон был одним из первых пептидных гормонов, применённых в клинической практике. Он получил одобрение FDA в 1960-х годах и с тех пор включён в перечень жизненно необходимых лекарственных средств ВОЗ. В Европе препарат зарегистрирован под различными торговыми названиями, включая GlucaGen, и используется в рамках стандартов неотложной помощи. В Российской Федерации глюкагон входит в перечень препаратов, рекомендованных для лечения тяжелой гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом. Производитель — компания Novo Nordisk.

Механизм действия

Глюкагон является полным агонистом глюкагонового рецептора (GCGR), который относится к семейству G-протеин-сопряжённых рецепторов. Активация рецептора приводит к стимуляции аденилатциклазы, увеличению уровня цАМФ и последующей активации протеинкиназы А. Это запускает каскад биохимических реакций, ведущих к:

  • Гликогенолизу — расщеплению гликогена в печени с высвобождением глюкозы в кровь
  • Глюконеогенезу — синтезу глюкозы из неуглеводных предшественников
  • Липолизу — расщеплению жиров в жировой ткани с высвобождением свободных жирных кислот
  • Торможению гликолиза и синтеза жиров

На системном уровне это приводит к быстрому повышению уровня глюкозы в крови, что делает глюкагон критически важным в условиях инсулининдуцированной гипогликемии. Также глюкагон временно снижает моторику ЖКТ, что используется в диагностических процедурах.

Клинические показания

Основные

  • Лечение тяжелой гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом (РФ, ЕС, США)
  • Использование в качестве спазмолитика во время эндоскопических и рентгенологических исследований ЖКТ (внутривенно, кратковременно)

Исследуемые

  • Комбинированная терапия с инкретиномиметиками (например, в составе двойных агонистов, таких как суртлутид — агонист GLP-1 и глюкагонового рецептора)
  • Применение в терапии ожирения — за счёт стимуляции энергозатрат и липолиза
  • Поддержка метаболизма при нарушениях функции печени (в рамках исследовательских протоколов)

Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат

Сценарий 1: Пациент с инсулинозависимым диабетом, потеря сознания из-за низкого сахара
Человек, принимающий инсулин, случайно ввёл слишком высокую дозу или пропустил приём пищи. Развилась тяжелая гипогликемия, потеря сознания. Спутник вводит глюкагон из аптечки — это быстро поднимает уровень глюкозы, пациент приходит в сознание. Выбор пал на глюкагон, потому что он — единственный препарат, который может быть введён неинвазивно (в виде инъекции) третьим лицом и эффективен даже при отсутствии сознания. Эффект наступает в течение 10–15 минут. Важно: после восстановления требуется приём углеводов и наблюдение, так как возможен рецидив гипогликемии.

Сценарий 2: Подготовка к колоноскопии
Пациенту необходимо пройти колоноскопию. Врач вводит глюкагон непосредственно перед процедурой, чтобы временно снизить перистальтику кишечника и улучшить визуализацию. Преимущество перед другими спазмолитиками — кратковременное действие и быстрое выведение. Эффект проявляется в течение минут и длится около 20–30 минут. Не требуется длительный контроль, но пациент должен быть под наблюдением из-за возможного повышения пульса или давления.

Сценарий 3: Исследование нового препарата против ожирения
Участник клинического исследования получает экспериментальный агонист GLP-1/глюкагонового рецептора. Его интересует снижение веса, но он осознаёт, что глюкагон в чистом виде не используется для похудения из-за риска гипергликемии. Исследователи объясняют, что комбинированный подход может усилить липолиз и термогенез, не вызывая выраженной гипогликемии. Ожидания — постепенное снижение массы тела при строгом контроле. Важно: применение вне исследований не одобрено и сопряжено с рисками.

Схемы дозирования

Показание Начальная доза Поддерживающая доза Максимальная доза Кратность введения Особенности титрования
Тяжелая гипогликемия (взрослые) 1 мг — 1 мг Однократно Повторная доза возможна через 15–20 мин при отсутствии эффекта
Тяжелая гипогликемия (дети до 8 лет) 0.5 мг — 0.5 мг Однократно Доза фиксирована независимо от массы тела
Спазмолиз при эндоскопии 0.5–1 мг — 2 мг Однократно внутривенно Применяется только в условиях стационара

Особенности: коррекция дозы при почечной или печеночной недостаточности не требуется, так как применение — эпизодическое. У пожилых пациентов повышен риск аритмий и гипертензии, поэтому требуется мониторинг АД и ЭКГ. У женщин и мужчин различий в дозировании нет.

Побочные эффекты

  • Очень часто: тошнота, рвота (особенно при дозах ≥1 мг)
  • Часто: повышение артериального давления, тахикардия, головная боль
  • Нечасто: аллергические реакции (зуд, крапивница), гипергликемия
  • Редко: анафилаксия (у пациентов с чувствительностью к компонентам)

Практические стратегии минимизации

  • Для ЖКТ-пептидов: после введения глюкагона рекомендуется уложить пациента на бок, чтобы снизить риск аспирации при рвоте. Через 10–15 минут после восстановления сознания — приём лёгких углеводов.
  • Для гормональных: при повторном использовании (в исследовательских условиях) требуется контроль уровня глюкозы, чтобы избежать стойкой гипергликемии.
  • Для всех: немедленно обратиться к врачу при признаках анафилаксии (отёк, затруднённое дыхание, сыпь), выраженной тахикардии или потере сознания после приёма пищи (рецидив гипогликемии).

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные противопоказания: повышенная чувствительность к глюкагону или компонентам препарата, феохромоцитома (риск гипертонического криза), инсулинома (риск парадоксального усугубления гипогликемии из-за высвобождения инсулина)
  • Относительные противопоказания: пустой гликогеновый запас (например, при длительном голодании, алкоголизме), декомпенсированный сахарный диабет
  • Особые группы: беременность — применение возможно только при прямой угрозе жизни; дети — с осторожностью при массе тела менее 20 кг; пожилые — повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений
  • Лекарственные взаимодействия: бета-блокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии и усиливать её тяжесть; инсулин — антагонист по эффекту, но глюкагон применяется именно при передозировке инсулина

Аналоги и сопоставимые препараты

Препарат Механизм действия Частота введения Эффективность Профиль безопасности Стоимость и доступность
Глюкагон (GlucaGen) Прямой агонист GCGR Эпизодически Высокая при гипогликемии Хороший, но с риском тошноты и гипергликемии Доступен в аптеках, входит в перечень ЖНВЛС
Семаглютид (инкретиномиметик) Агонист GLP-1 — снижает глюкозу, но не повышает её Еженедельно Эффективен при СД2 и ожирении Часто — тошнота, редко — панкреатит Высокая стоимость, требуется рецепт
Суртлутид (GLP-1 + глюкагон) Двойной агонист — усиленное липолиз и снижение аппетита Еженедельно (в исследовании) Перспективный эффект на потерю веса Повышенный риск гипергликемии и ЖКТ-побочек Не зарегистрирован, только в клинических испытаниях
Адреналин Стимулирует гликогенолиз через β-адренорецепторы Эпизодически Менее специфичен, больше побочек Высокий риск тахикардии, тревоги Дешевле, но не рекомендуется как альтернатива

Питание и образ жизни на фоне препарата

  • Для метаболических: при использовании глюкагона в рамках исследований по ожирению рекомендуется сбалансированное питание с умеренным дефицитом калорий. При эпизодическом применении — важен приём углеводов после восстановления после гипогликемии.
  • Для анаболических: глюкагон не является анаболическим, но стимулирует липолиз — при длительном применении (в эксперименте) требуется адекватный белковый приём для предотвращения катаболизма.
  • Для гормональных: при комбинированной терапии — мониторинг глюкозы, избегание стрессов, которые могут провоцировать колебания сахара.
  • Универсальное: важна гидратация (глюкагон может вызывать обезвоживание при рвоте), полноценный сон и контроль стресса, особенно у пациентов с диабетом.

Сохранение результата после отмены

При однократном применении (например, при гипогликемии) вопрос сохранения результата не стоит — эффект кратковременный и направлен на стабилизацию состояния. При использовании в составе комбинированных препаратов (например, двойных агонистов) после отмены наблюдается постепенный возврат массы тела к исходному уровню, как и при прекращении других метаболических терапий. Исследования показывают, что без закрепления изменений в образе жизни (питание, физическая активность) достигнутые результаты не сохраняются. Пожизненный приём требуется только в редких случаях, например, при высоком риске повторных тяжелых гипогликемий у пациентов с диабетом — тогда глюкагон остаётся частью аптечки, но не вводится регулярно.

Мифы и заблуждения

  • «Глюкагон помогает худеть, как инкретиномиметики»
    Опровержение: чистый глюкагон не одобрен для снижения веса. Хотя он стимулирует липолиз, его применение вызывает гипергликемию и тахикардию. Эффект в комбинированных препаратах изучается, но вне контекста исследований — использование неоправданно и опасно.
  • «Можно использовать глюкагон вместо сахара при любой слабости»
    Опровержение: глюкагон эффективен только при инсулининдуцированной гипогликемии и при наличии запасов гликогена. При голодании или алкогольной гипогликемии он не работает.
  • «Глюкагон безопасен, потому что он естественный гормон»
    Опровержение: эндогенный глюкагон регулируется точно, а фармакологическая доза вызывает побочные эффекты. Самостоятельное применение без показаний может привести к гипергликемии, особенно у пациентов с диабетом 2 типа.
  • «Можно вводить глюкагон внутрь или через нос»
    Опровержение: препарат действует только при парентеральном введении. Назальные формы находятся в разработке, но в РФ и ЕС не зарегистрированы.

Длительное применение: безопасно ли годы?

Глюкагон предназначен для эпизодического, а не длительного применения. Данных о безопасности многолетнего введения нет, поскольку препарат не используется хронически в чистом виде. В рамках исследований двойных агонистов (GLP-1 + глюкагон) проводятся долгосрочные наблюдения, но пока выводы ограничены. Рекомендации по мониторингу при экспериментальном применении включают:

  • Регулярный контроль уровня глюкозы, HbA1c
  • Оценку функции печени (из-за влияния на глюконеогенез)
  • Мониторинг сердечно-сосудистой системы — ЭКГ, АД
  • Признаки, требующие отмены: стойкая гипергликемия, аритмии, выраженная тошнота, потеря веса без контроля

Заключение

Глюкагон — жизненно важный пептидный гормон, играющий ключевую роль в поддержании гомеостаза глюкозы. Его клиническая значимость неоспорима в лечении тяжелой гипогликемии и как вспомогательное средство в диагностике. Хотя чистый глюкагон не используется для хронических показаний, его потенциал изучается в составе комбинированных препаратов для терапии ожирения и метаболического синдрома. В терапевтической лестнице он занимает место как средство неотложной помощи, а не основной терапии. Перспективы связаны с разработкой би- и три-агонистов, сочетающих действие на GLP-1, GIP и глюкагоновые рецепторы. Важно подчеркнуть: применение глюкагона требует чётких показаний, врачебного контроля и понимания его физиологических и клинических границ.