Пептиды

Liraglutide

Идентификация и происхождение

  • Международное непатентованное название (МНН): Лирглутид
  • Торговые названия (в РФ и ЕС): Виктоза (Novo Nordisk), Саксенда (Novo Nordisk)
  • Класс пептидов: Инкретиномиметик (аналог глюкагоноподобного пептида-1, ГЛП-1)
  • Аминокислотная последовательность: 37 аминокислот, модифицированная последовательность человеческого ГЛП-1 с заменой аргинина на лизин в позиции 34 и присоединением C16-жирной кислоты через спейсер к лизину в позиции 26, что обеспечивает связывание с альбумином и продление полувыведения
  • Молекулярная масса: приблизительно 3751 Да
  • Регистрационные номера: CAS 204656-20-0, INN 8024
  • Эндогенный источник в организме: L-клетки дистального отдела тонкой кишки и толстой кишки
  • Ген, кодирующий природный пептид: GCG (ген про-глюкагона)

История открытия и разработки

Лирглутид был разработан компанией Novo Nordisk как модифицированный аналог эндогенного глюкагоноподобного пептида-1 (ГЛП-1) — одного из ключевых инкретинов, участвующих в регуляции гликемии. В отличие от природного ГЛП-1, быстро разрушаемого ферментом DPP-4, лираглутид устойчив к деградации благодаря жирной ацильной модификации, что позволяет использовать его один раз в день. Разработка препарата началась в 1990-х годах, а первые клинические испытания стартовали в начале 2000-х.

Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами

Лирглутид впервые был одобрен FDA в 2010 году под торговым названием Виктоза для лечения сахарного диабета 2 типа. В 2014 году EMA и в 2015 году FDA одобрили препарат под названием Саксенда для лечения ожирения у взрослых и подростков старше 12 лет с соответствующими критериями массы тела. В России препарат зарегистрирован в обоих показаниях — как для терапии СД2, так и для коррекции избыточной массы тела. Производителем остается компания Novo Nordisk.

Механизм действия

Лирглутид является высокоселективным агонистом рецепторов ГЛП-1 (GLP-1R), которые экспрессируются в бета-клетках поджелудочной железы, центральной нервной системе, желудке, сердце и других тканях. Связываясь с этими рецепторами, лираглутид активирует внутриклеточные сигнальные пути, включая повышение уровня цАМФ и активацию протеинкиназы А, что приводит к следующим физиологическим эффектам:

  • Глюкозозависимая секреция инсулина — стимулируется только при повышенной гликемии, снижая риск гипогликемии;
  • Подавление секреции глюкагона — способствует снижению глюконеогенеза в печени;
  • Замедление опорожнения желудка — увеличивает чувство насыщения и снижает аппетит;
  • ЦНС-опосредованное подавление аппетита — активация нейронов в гипоталамусе, ответственных за контроль энергетического баланса.

Таким образом, лираглутид оказывает как метаболическое, так и центральное анорексигенное действие, что делает его эффективным средством как при диабете, так и при ожирении.

Клинические показания

Основные

  • Сахарный диабет 2 типа (Виктоза) — в комбинации с диетой и физической активностью у взрослых и подростков старше 10 лет (по данным EMA и FDA);
  • Ожирение и избыточная масса тела (Саксенда) — у взрослых с ИМТ ≥30 кг/м² или ≥27 кг/м² при наличии сопутствующих факторов риска (например, артериальная гипертензия, дислипидемия, СД2); у подростков 12–17 лет с ИМТ на уровне или выше 30-го процентиля по возрасту и полу.

Исследуемые (офф-лейбл и в фазе клинических испытаний)

  • Неспецифическое жировое поражение печени (НАЖП/МАЖП);
  • Профилактика сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском;
  • Психиатрические состояния, связанные с нарушением контроля импульсов (например, компульсивное переедание);
  • Нейропротекция при нейродегенеративных заболеваниях (по данным ряда доклинических исследований).

Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат

Сценарий 1: Хроническое ожирение, не поддающееся диетам
Пациентка 42 лет, ИМТ 34, пробовала множество диет, но вес возвращался. После консультации с эндокринологом выявлено отсутствие вторичных причин ожирения. Выбран лираглутид (Саксенда) из-за его доказанной эффективности в снижении массы тела и благоприятного профиля безопасности. В отличие от других препаратов, лираглутид снижает аппетит на уровне головного мозга, что помогает контролировать переедание. Эффект — снижение веса на 5–10% за 3–6 месяцев при соблюдении диеты. Требуется постепенное титрование дозы и врачебный контроль.

Сценарий 2: Сахарный диабет 2 типа с избыточной массой тела
Мужчина 55 лет, страдающий СД2, имеет трудности с контролем гликемии на фоне метформина. ИМТ 31, что увеличивает сердечно-сосудистый риск. Эндокринолог предлагает добавить Виктозу, чтобы одновременно улучшить гликемический контроль и способствовать снижению веса. Лирглутид предпочтительнее других инсулинсекреторов из-за низкого риска гипогликемии и положительного влияния на сердечно-сосудистую систему. Улучшение показателей наблюдается уже через 4–8 недель.

Сценарий 3: Подросток с ожирением и метаболическим синдромом
Девочка 14 лет, ИМТ 35, инсулинорезистентность, артериальная гипертензия. После исключения эндокринных причин ожирения решено начать терапию Саксендой в рамках комплексного подхода. Выбор пал на лираглутид из-за одобрения препарата в педиатрической практике и данных о безопасности. Важно вовлечение семьи, психологическая поддержка и постепенная адаптация дозы. Ожидаемый эффект — улучшение метаболических показателей и умеренное снижение массы тела.

Во всех случаях терапия проводится под контролем врача, с обязательным мониторингом побочных эффектов и коррекцией образа жизни.

Схемы дозирования

Показание Начальная доза Поддерживающая доза Максимальная доза Кратность введения Особенности титрования
Сахарный диабет 2 типа (Виктоза) 0.6 мг 1.2 мг 1.8 мг Ежедневно Увеличение на 0.6 мг каждые 7 дней для минимизации ЖКТ-побочек
Ожирение (Саксенда) 0.6 мг 1.8–2.4 мг 3.0 мг Ежедневно Постепенное увеличение каждые 7 дней до достижения целевой дозы

Особенности:

  • Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется, но необходимо осторожное титрование из-за повышенной чувствительности к побочным эффектам;
  • Почечная недостаточность: при лёгкой и умеренной — коррекция не нужна; при тяжёлой (КК <30 мл/мин) применение не рекомендуется из-за риска усугубления тошноты и обезвоживания;
  • Печёночная недостаточность: данные ограничены, требуется осторожность;
  • Пол: различий в фармакокинетике между мужчинами и женщинами не выявлено.

Побочные эффекты

Частота побочных эффектов:

  • Очень часто (>1/10): тошнота, снижение аппетита, диарея, запор, рвота;
  • Часто (1/10 – 1/100): диспепсия, изжога, головная боль, усталость;
  • Нечасто (1/100 – 1/1000): гипогликемия (при комбинации с сульфонилмочевиной), зуд в месте инъекции, аллергические реакции;
  • Редко (<1/1000): панкреатит, холецистит, изменения функции щитовидной железы (в доклинических исследованиях — медуллярный рак щитовидной железы у грызунов, клиническая значимость у человека не установлена).

Практические стратегии минимизации

  • Для ЖКТ-побочных эффектов: медленное титрование дозы, приём препарата в одно и то же время, избегание обильной жирной пищи, дробное питание малыми порциями;
  • Для гипогликемии: мониторинг уровня глюкозы при комбинации с инсулином или сульфонилмочевинами, при необходимости — снижение дозы этих препаратов;
  • Для всех: немедленно обратиться к врачу при сильной боли в животе (возможный панкреатит), одышке, отеках, признаках аллергии (крапивница, ангионевротический отек), необычных изменениях в области шеи (увеличение щитовидной железы).

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные противопоказания: тяжелая гиперчувствительность к лираглутиду или компонентам препарата; медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе или семейный анамнез; синдром Менделла 2А или 2В;
  • Относительные противопоказания: тяжелая почечная недостаточность, панкреатит в анамнезе, беременность, лактация;
  • Особые группы:
    • Беременность: данные о безопасности ограничены; препарат следует отменить за минимум 2 месяца до планируемой беременности;
    • Дети: разрешен с 12 лет при ожирении и с 10 лет при СД2 (по данным EMA и FDA);
    • Пожилые: повышенный риск обезвоживания и гипогликемии при комбинированной терапии.
  • Лекарственные взаимодействия: может замедлять всасывание пероральных препаратов из-за задержки опорожнения желудка — рекомендуется разделять приём на 1 час (например, антибиотики, парацетамол, пероральные контрацептивы).

Аналоги и сопоставимые препараты

Препарат Механизм действия Частота введения Эффективность Профиль безопасности Стоимость и доступность
Семаглютид (Оземпик, Виктоши) Агонист ГЛП-1, более высокое сродство к рецептору Еженедельно Более выраженное снижение веса и HbA1c по сравнению с лираглутидом Схожий профиль, но тошнота может быть менее выражена при медленном старте Выше стоимости, но реже введение; в РФ доступен, но ограничен
Тирзепатид (Монжуви) Двойной агонист ГЛП-1 и GIP Еженедельно Наибольшее снижение веса и гликемии в классе (по данным исследования SURMOUNT) Высокая частота ЖКТ-побочек, особенно на начальных дозах Наивысшая стоимость, ограниченная доступность в РФ
Эксенатид (Байетта) Агонист ГЛП-1 (аналог экзендина-4) Дважды в день или еженедельно (энкаинт) Менее эффективен, чем лираглутид Высокая частота тошноты, особенно при старте Дешевле, но менее удобен в применении

Питание и образ жизни на фоне препарата

  • Распределение БЖУ: рекомендуется умеренное ограничение углеводов и насыщенных жиров, достаточное потребление белка (1.2–1.6 г/кг массы тела) для сохранения мышечной массы при потере веса;
  • Объём порций: из-за замедленного опорожнения желудка — дробное питание малыми порциями (5–6 раз в день), избегание переедания;
  • Физическая активность: регулярные аэробные и силовые тренировки способствуют лучшему метаболическому контролю и устойчивости результата;
  • Гидратация: достаточное потребление жидкости (1.5–2 л/сут) для профилактики запоров и обезвоживания;
  • Сон и стресс-менеджмент: нарушения сна и хронический стресс могут снижать эффективность терапии и усиливать тягу к пище.

Сохранение результата после отмены

После прекращения приёма лираглутида у большинства пациентов наблюдается возврат массы тела к исходным или близким к исходным значениям в течение 6–12 месяцев. Это связано с восстановлением аппетита и нормализацией скорости опорожнения желудка. Исследования показывают, что без изменения привычек питания и физической активности потеря веса не сохраняется.

  • Стратегии поддержания: постепенная отмена (редко используется), переход на поддерживающую терапию (например, на более удобный аналог, как семаглютид), систематическое закрепление навыков питания и двигательной активности;
  • Когда требуется пожизненный приём: при СД2 — терапия продолжается как часть долгосрочного контроля метаболизма; при ожирении — решение о длительности терапии принимается индивидуально, с учётом рисков и пользы.

Мифы и заблуждения

  • Миф: «Можно есть всё и худеть»
    Опровержение: лираглутид снижает аппетит, но не отменяет законы энергетического баланса. Без контроля калорийности эффект будет минимальным. Исследования показывают, что наилучшие результаты достигаются при сочетании препарата с диетой и физической активностью.
  • Миф: «Лираглутид — это инсулин»
    Опровержение: это не инсулин и не заменяет его. Лирглутид стимулирует секрецию инсулина только при повышенной глюкозе, снижая риск гипогликемии.
  • Миф: «Полностью безопасен, если не вызывает побочек»
    Опровержение: даже при отсутствии явных симптомов требуется регулярный мониторинг (щитовидная железа, поджелудочная, почки). Самолечение повышает риск серьёзных осложнений.
  • Миф: «Подойдёт всем с лишним весом»
    Опровержение: препарат показан только при определённых критериях ИМТ и сопутствующих состояниях. Неэффективен при вторичных формах ожирения (гипотиреоз, синдром Кушинга).

Длительное применение: безопасно ли годы?

Данные долгосрочных исследований (например, LEADER) показывают, что применение лираглутида в течение 3–5 лет связано с снижением риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 и высоким риском. Побочные эффекты, как правило, возникают в первые месяцы и уменьшаются со временем.

Рекомендации по мониторингу:

  • Анализы: HbA1c, креатинин, электролиты, печеночные пробы, кальцитонин (при наличии факторов риска щитовидной железы);
  • Инструментальные методы: УЗИ щитовидной железы — при наличии узлов или семейного анамнеза;
  • Периодичность: каждые 3–6 месяцев в первые годы, далее — по показаниям;
  • Признаки для коррекции: стойкая тошнота, потеря веса более 15% от исходной массы, боли в животе, признаки обезвоживания.

Заключение

Лирглутид — один из ключевых представителей класса инкретиномиметиков, с доказанной эффективностью в лечении сахарного диабета 2 типа и ожирения. Его механизм действия сочетает улучшение гликемического контроля и центральное подавление аппетита, что делает его уникальным в терапевтическом арсенале. Препарат занимает важное место в лечебной лестнице, особенно у пациентов с избыточной массой тела и высоким сердечно-сосудистым риском.

Перспективы развития класса ГЛП-1 агонистов связаны с созданием более удобных форм (еженедельные инъекции, пероральные формы), а также двойных и тройных агонистов (GIP, глюкагон), которые могут предложить ещё более выраженный метаболический эффект. Однако важнейшим условием безопасного применения остаётся врачебный контроль, индивидуальный подход и интеграция терапии в комплексный план изменения образа жизни.