Пептиды

Tirzepatide

Идентификация и происхождение

  • Международное непатентованное название (МНН): Тирзепатид
  • Торговые названия: Mounjaro (РФ, ЕС, США); Zepbound (США — для показания по снижению массы тела)
  • Класс пептидов: Инкретиномиметик (двойной агонист рецепторов ГПП-1 и ГИП)
  • Аминокислотная последовательность: Синтетический аналог экзендулина-4 с модификациями, включающий 39 аминокислот и присоединённый липидный хвост для продления полувыведения
  • Молекулярная масса: Около 4800–4900 Да
  • Регистрационные номера: CAS 204656-21-5; INN: tirzepatide
  • Эндогенный источник в организме: Гастроинтестинальные L-клетки кишечника вырабатывают природные аналоги — глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1)
  • Ген, кодирующий природный пептид или его предшественник: GIP — ген GIP; GLP-1 — ген PROGCG (предшественник про-глюкагона)

История открытия и разработки

Тирзепатид был разработан компанией Eli Lilly and Company как часть стратегии создания инкретиномиметиков нового поколения. В отличие от предшественников, действующих преимущественно через рецептор ГПП-1, тирзепатид был спроектирован как двойной агонист — активирующий как рецепторы ГПП-1, так и рецепторы глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). ГИП ранее считался менее значимым, но новые данные показали, что его активация усиливает метаболические эффекты, особенно в контексте снижения массы тела и улучшения чувствительности к инсулину. Клинические исследования начались в начале 2010-х годов, а первые результаты фазы III (SURPASS) продемонстрировали превосходство тирзепатида над семаглютидом по ключевым метаболическим параметрам.

Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами

Препарат прошёл серию клинических испытаний фазы III под названием SURPASS (для сахарного диабета 2 типа) и SURMOUNT (для снижения массы тела). В 2022 году FDA одобрило тирзепатид (под торговым названием Mounjaro) для лечения взрослых с сахарным диабетом 2 типа в комбинации с диетой и физической активностью. В 2023 году EMA также одобрила препарат для аналогичного показания. В декабре 2023 года FDA расширило одобрение, включив показание для хронического снижения массы тела (под названием Zepbound) у взрослых с ожирением или избыточным весом и сопутствующими заболеваниями. Минздрав РФ включил тирзепатид в реестр лекарственных средств в 2023 году под торговым наименованием Mounjaro для терапии СД2. Производитель — Eli Lilly.

Механизм действия

Тирзепатид является синтетическим пептидом, действующим как агонист двух рецепторов: рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Активация этих рецепторов запускает каскад сигнальных путей, включая повышение уровня цАМФ и активацию протеинкиназы А, что приводит к следующим физиологическим эффектам:

  • Увеличение глюкозозависимой секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы
  • Подавление секреции глюкагона альфа-клетками
  • Замедление опорожнения желудка, что способствует уменьшению аппетита
  • Прямое воздействие на центр насыщения в гипоталамусе, снижая чувство голода
  • Повышение чувствительности тканей к инсулину
  • Снижение массы тела за счёт уменьшения жировой массы и, в меньшей степени, мышечной

Двойная активация ГИП- и ГПП-1-рецепторов считается ключевым преимуществом по сравнению с чистыми агонистами ГПП-1, так как ГИП может усиливать липолиз, модулировать энергетический обмен и поддерживать функцию бета-клеток.

Клинические показания

Основные

  • Лечение сахарного диабета 2 типа у взрослых в составе комплексной терапии (одобрено FDA, EMA, Минздравом РФ)
  • Хроническое снижение массы тела у взрослых с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) или избыточным весом (ИМТ ≥27 кг/м²) при наличии сопутствующих заболеваний (например, гипертензия, СД2, дислипидемия) — одобрено FDA (под названием Zepbound), рассматривается EMA

Исследуемые (офф-лейбл)

  • Неспиртовой жировой гепатоз (НАЖБП) — по данным ряда исследований, тирзепатид снижает степень стеатоза и фиброза печени
  • Поликистоз яичников (СНЯ) — в связи с улучшением инсулинорезистентности и снижением массы тела
  • Кардиопротекция — изучается влияние на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД2 и высоким риском ССЗ

Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат

Сценарий 1: Не удаётся снизить вес диетой и физической активностью
Пациент с ИМТ 34 кг/м², страдающий от умеренного ожирения и метаболического синдрома, пробовал различные диеты, но вес стабилизировался или возвращался. Выбор тирзепатида обусловлен его доказанной эффективностью в снижении массы тела более чем на 15% от исходной при комбинации с изменением образа жизни. В отличие от других препаратов, таких как семаглютид, тирзепатид может обеспечить более выраженный эффект у части пациентов. Реалистичные ожидания: первые изменения — через 4–8 недель, максимальный эффект — через 60–72 недели терапии. Важно подчеркнуть, что препарат не заменяет необходимость в здоровом питании и физической активности.

Сценарий 2: Нестабильный уровень глюкозы при СД2 на фоне базис-болюсной инсулинотерапии
Пациент с СД2, получающий инсулин, испытывает колебания гликемии и набирает вес. Тирзепатид позволяет улучшить контроль гликемии, снизить потребность в инсулине и одновременно способствует снижению массы тела. В отличие от сульфонилмочевин или инсулина, тирзепатид не вызывает гипогликемии в монотерапии и имеет благоприятный профиль по весу. Эффект на гликемию проявляется уже через 2–4 недели, но оптимизация достигается к 20–24 неделе.

Сценарий 3: Сопутствующее ожирение и НАЖБП
Пациент с ожирением и подтверждённым НАЖБП по данным фибросканирования. Хотя тирзепатид официально не одобрен для лечения НАЖБП, по данным ряда исследований он способствует уменьшению стеатоза и фиброза. Выбор обусловлен одновременным воздействием на несколько метаболических параметров. Важно: решение о применении принимается врачом, с учётом рисков и альтернатив.

Во всех случаях применение требует наблюдения врача — эндокринолога или терапевта. Самостоятельное использование недопустимо из-за риска побочных эффектов и необходимости титрования дозы.

Схемы дозирования

Показание Начальная доза Поддерживающая доза Максимальная доза Кратность введения Особенности титрования
Сахарный диабет 2 типа 2,5 мг 5–10 мг 15 мг 1 раз в неделю Постепенное увеличение каждые 4 недели для минимизации ЖКТ-побочек
Снижение массы тела 2,5 мг 5–10 мг 15 мг 1 раз в неделю Титрование каждые 4–6 недель в зависимости от переносимости

Особенности:
— У пожилых пациентов (≥65 лет) коррекция дозы не требуется, но требуется осторожность при сопутствующей сердечной или почечной патологии.
— При лёгкой и умеренной почечной недостаточности доза может применяться с осторожностью; при тяжёлой — недостаточно данных, требуется индивидуальный подход.
— Печёночная недостаточность: коррекция дозы не предусмотрена, но мониторинг необходим.
— Различий между мужчинами и женщинами в фармакокинетике не выявлено.

Побочные эффекты

По частоте:
— Очень часто: тошнота, диарея, запор, снижение аппетита
— Часто: рвота, дискомфорт в животе, изжога, вздутие
— Нечасто: гипогликемия (при комбинации с инсулином или сульфонилмочевинами), зуд в месте инъекции, головная боль
— Редко: панкреатит, холецистит, аллергические реакции, изменения функции почек

Практические стратегии минимизации

  • Для ЖКТ-пептидов: медленное титрование дозы, приём препарата в одно и то же время суток, избегание обильного приёма пищи вечером, дробное питание малыми порциями. При сохраняющейся тошноте — временная пауза или снижение дозы.
  • Для гормональных: тирзепатид не оказывает прямого влияния на половые гормоны, но при сопутствующей терапии (например, инсулин) требуется мониторинг гликемии. Признаки передозировки — выраженная гипогликемия, обезвоживание из-за рвоты/диареи.
  • Для всех: немедленно обратиться к врачу при сильной боли в животе (подозрение на панкреатит), желтухе, острой почечной недостаточности, ангионевротическом отёке.

Противопоказания и предостережения

  • Абсолютные: тяжёлая гиперчувствительность к тирзепатиду или компонентам; множественная эндокринная неоплазия 2 типа (МЭН2); медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе или у родственников (из-за теоретического риска, связанного с ГПП-1-агонистами)
  • Относительные: тяжёлая почечная недостаточность, панкреатит в анамнезе, беременность, лактация (недостаточно данных)
  • Особые группы: дети — не изучено; пожилые — с осторожностью при сопутствующих заболеваниях; беременные — только при явном превышении пользы над риском
  • Лекарственные взаимодействия: замедление опорожнения желудка может влиять на всасывание пероральных препаратов. Рекомендуется разделять приём тирзепатида и других лекарств на 1–2 часа, особенно антибиотиков, пероральных контрацептивов, препаратов для сердца.

Аналоги и сопоставимые препараты

Препарат Механизм действия Частота введения Эффективность Профиль безопасности Стоимость и доступность
Семаглютид (Ozempic, Wegovy) Чистый агонист ГПП-1 Еженедельно Снижение веса до 10–12% за год; контроль СД2 — высокий Схожий профиль ЖКТ-побочек, чуть реже панкреатит Доступнее в РФ и ЕС; Wegovy дороже Ozempic
Дулаглютид (Trulicity) Агонист ГПП-1 Еженедельно Меньшее снижение веса (~5–7%) Более мягкий профиль ЖКТ Один из доступных вариантов в РФ
Лираглутид (Victoza, Saxenda) Агонист ГПП-1 Ежедневно Снижение веса до 8% за год Высокая частота тошноты Дешевле, но требует ежедневных инъекций

Тирзепатид выделяется как единственный одобренный двойной агонист ГИП/ГПП-1, что потенциально объясняет его превосходство в снижении массы тела и улучшении метаболических показателей. Однако стоимость выше аналогов, а долгосровые данные пока ограничены.

Питание и образ жизни на фоне препарата

  • Распределение БЖУ: рекомендуется сбалансированное питание с умеренным содержанием углеводов, достаточным белком (1,2–1,6 г/кг/сутки) для сохранения мышечной массы. Из-за замедленного опорожнения желудка — дробный приём пищи, избегание больших порций, особенно жирной и тяжёлой пищи.
  • Физическая активность: сочетание аэробных и силовых нагрузок способствует лучшему распределению массы тела и улучшению инсулинорезистентности.
  • Гидратация: важна из-за риска обезвоживания при ЖКТ-побочных эффектах.
  • Сон и стресс-менеджмент: хронический стресс и недостаток сна могут снижать эффективность терапии, усиливая инсулинорезистентность.

Сохранение результата после отмены

После прекращения приёма тирзепатида наблюдается возврат массы тела у большинства пациентов — согласно данным SURMOUNT-4, около 70–80% потерянного веса возвращается в течение года. Это связано с возвращением аппетита, ускорением метаболизма и нормализацией гормонального фона. Физиологически организм стремится к «устоявшемуся» весу (сет-поинту), который может быть скорректирован длительным изменением образа жизни.

Стратегии поддержания результата:

  • Постепенное снижение дозы (ступенчатая отмена) — может смягчить возврат веса, но не гарантирует его предотвращение
  • Переход на поддерживающую терапию — например, на семаглютид в более низкой дозе
  • Закрепление привычек: устойчивое питание, регулярные физические нагрузки, мониторинг веса

Пожизненный приём может потребоваться при СД2, особенно при нестабильной компенсации. При ожирении как хроническом заболевании длительная терапия может быть оправдана, но требует регулярной оценки рисков и пользы.

Мифы и заблуждения

  • Миф: Можно есть всё и худеть на тирзепатиде
    Опровержение: препарат снижает аппетит и замедляет пищеварение, но не отменяет законы термодинамики. Употребление избыточных калорий, особенно высокожирной пищи, может свести на нет эффект. Исследования показывают, что максимальная польза достигается при сочетании с изменением образа жизни.
  • Миф: Тирзепатид разрушает поджелудочную железу
    Опровержение: нет достоверных доказательств, что тирзепатид вызывает необратимое повреждение поджелудочной. Риск панкреатита повышен, но редок. Преимущества у большинства пациентов перевешивают риски при врачебном контроле.
  • Миф: Безопасен для самостоятельного применения
    Опровержение: препарат требует врачебного наблюдения из-за риска побочных эффектов, необходимости титрования и взаимодействия с другими лекарствами. Самолечение может привести к гипогликемии, обезвоживанию, ухудшению функции почек.

Длительное применение: безопасно ли годы?

Данные о применении тирзепатида более 5 лет пока ограничены. Исследования фазы III охватывают период до 104 недель. По имеющимся данным, профиль безопасности остаётся стабильным, но требует постоянного мониторинга.

Рекомендации по мониторингу:

  • Гликированный гемоглобин — каждые 3–6 месяцев
  • Биохимия крови: креатинин, печеночные пробы, липидный профиль — раз в 6–12 месяцев
  • Амилаза, липаза — при подозрении на панкреатит
  • УЗИ брюшной полости — при длительной терапии и наличии факторов риска

Признаки, требующие коррекции: стойкая тошнота, потеря веса более 2 кг/мес без цели, признаки обезвоживания, боль в животе. Решение о продолжении или отмене принимает врач.

Заключение

Тирзепатид представляет собой значимый прорыв в терапии сахарного диабета 2 типа и ожирения, являясь первым одобренным двойным агонистом ГИП и ГПП-1. Его клиническая значимость заключается в сочетании мощного гликемического контроля и выраженного снижения массы тела — эффекты, ранее недостижимые одним препаратом. В терапевтической лестнице он занимает место как вариант для пациентов с высоким ИМТ, неудовлетворительным контролем гликемии на фоне других терапий или сопутствующим ожирением.

Перспективы класса инкретиномиметиков включают разработку тригонистов (с активацией рецептора глюкагона), оральных форм и комбинированных препаратов. Однако ключевыми остаются вопросы долгосрочной безопасности, стоимости и доступности. Применение тирзепатида должно быть частью комплексного подхода с участием врача, изменениями образа жизни и регулярным мониторингом.