Retatrutide -

Идентификация и происхождение

Международное непатентованное название (МНН): Ретатрутрид
Торговые названия: не зарегистрированы в Российской Федерации и ЕС на момент актуализации данных; в клинических исследованиях используется как LY3437943 (код разработчика)
Класс пептидов: инкретиномиметик (тройной агонист рецепторов ГЛП-1, GIP и глюкагона)
Аминокислотная последовательность: модифицированный пептид, производное человеческого глюкагона; содержит аминокислотные замены и липидную модификацию для продления полувыведения
Молекулярная масса: приблизительно 4,7 кДа (с учетом модификаций)
Регистрационные номера: CAS — не присвоен (в стадии разработки); INN — Retatrutide
Эндогенный источник в организме: аналоги активны в поджелудочной железе, кишечнике (L- и K-клетки), печени
Ген, кодирующий природный пептид или его предшественник: GCG (проглюкагон), GIP (гастроинтестинальный инсулинотропный полипептид), GCG для ГЛП-1

История открытия и разработки

Ретатрутрид был разработан компанией Eli Lilly and Company как следующее поколение инкретиномиметиков, призванное преодолеть ограничения существующих препаратов, таких как семаглютид и тирзепатид. В отличие от двойного агониста тирзепатида (ГЛП-1/GIP), ретатрутрид представляет собой тройной агонист, одновременно активирующий рецепторы глюкагона, ГЛП-1 и GIP. Идея тройной активации основана на синергетических эффектах этих путей в регуляции глюкозы, энергетического обмена и массы тела. Препарат впервые был представлен в 2022 году и с тех пор проходит клинические испытания фазы II и III.

Ключевые этапы исследований, одобрение регуляторами

На момент 2024 года ретатрутрид находится в стадии клинических испытаний. Исследования проводятся под контролем FDA и EMA, но официального одобрения ни в США, ни в ЕС, ни в Российской Федерации препарат пока не получил. Производитель — Eli Lilly. Основные исследования фокусируются на снижении массы тела и коррекции гликемии у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Результаты промежуточных исследований демонстрируют значительное превосходство по эффективности снижения веса по сравнению с предыдущими инкретиномиметиками.

Механизм действия

Ретатрутрид является синтетическим пептидом, разработанным как агонист трёх ключевых рецепторов инкретиновой системы:

ГЛП-1 (рецептор глюкагоноподобного пептида-1): усиливает секрецию инсулина, подавляет секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка, повышает чувство насыщения.
GIP (рецептор гастроинтестинального инсулинотропного полипептида): в сочетании с ГЛП-1 усиливает инсулинозависимую регуляцию глюкозы и, по данным ряда исследований, способствует утилизации жиров в адипоцитах.
Рецептор глюкагона: активация этого пути стимулирует липолиз, термогенез и окисление жирных кислот в печени и мышцах, что способствует дополнительному снижению массы тела.

На клеточном уровне активация этих трёх путей запускает каскад сигнальных реакций через G-белки, включая повышение уровня цАМФ и активацию протеинкиназ. На системном уровне это приводит к улучшению инсулинорезистентности, снижению аппетита, ускорению метаболизма и потере жировой массы. Препарат является полным агонистом всех трёх рецепторов.

Клинические показания

Основные (в рамках клинических исследований)

Ожирение и избыточный вес (ИМТ ≥30 или ≥27 кг/м² с сопутствующими заболеваниями) — в США и ЕС в стадии рассмотрения для одобрения.
Сахарный диабет 2 типа — в фазе III исследований, оценка влияния на гликемический контроль и массу тела.

Исследуемые (офф-лейбл, в доклинических и ранних клинических стадиях)

Неспецифическое жировое поражение печени (НАЖПЛ) — показано улучшение маркеров фиброза и стеатоза.
Метаболический синдром — улучшение липидного профиля, артериального давления и инсулинорезистентности.
Предиабет — потенциальная роль в профилактике прогрессирования до СД2.

Практическое применение: для чего и почему люди используют препарат

Сценарий 1: «Не удаётся снизить вес диетой и физической активностью»
Пациент с ИМТ 35 кг/м², многократно пробовал диеты, но вес возвращался. После консультации эндокринолога был включён в исследовательскую программу с ретатрутридом. Выбор обусловлен высокой эффективностью в снижении массы тела по сравнению с другими инкретиномиметиками. Эффект наступает постепенно: первые изменения — через 4–6 недель, выраженная потеря веса — к 3–6 месяцам. Важно понимать, что препарат работает в сочетании с изменением образа жизни, а не вместо него.

Сценарий 2: «Сахарный диабет 2 типа и ожирение»
Пациенту не удаётся достичь целевых показателей гликемии на метформине и базальном инсулине. Врач предлагает участие в исследовании нового препарата. Ретатрутрид рассматривается как альтернатива тирзепатиду, с потенциально более выраженным эффектом. Ожидания — улучшение HbA1c и снижение массы тела. Эффект на гликемию проявляется уже через несколько недель, но требует титрования дозы для минимизации побочных эффектов.

Сценарий 3: «НАЖПЛ и метаболические нарушения»
Пациент с подтверждённым жировым гепатозом и инсулинорезистентностью. Стандартные рекомендации (диета, физическая активность) не приносят достаточного улучшения. В рамках клинического исследования назначается ретатрутрид. Ожидается улучшение эластографии печени и снижение маркеров воспаления. Эффект на печёночные пробы может проявиться через 3–6 месяцев. Назначение возможно только в условиях наблюдения и регулярного контроля.

Во всех случаях использование препарата требует строгого врачебного контроля, включая мониторинг гликемии, функции ЖКТ, почечной и печеночной функции. Самостоятельное применение невозможно, так как препарат не доступен в розничной продаже.

Схемы дозирования

Показание	Начальная доза	Поддерживающая доза	Максимальная доза	Кратность введения	Особенности титрования
Ожирение / избыточный вес	1 мг	4–8 мг	8 мг	1 раз в неделю	Постепенное увеличение каждые 4 недели для минимизации тошноты и других ЖКТ-эффектов
СД2	1 мг	4–8 мг	8 мг	1 раз в неделю	Аналогично, с учётом гликемического контроля и переносимости

Особенности:

У пожилых пациентов начальная доза может быть снижена, особенно при сопутствующей почечной недостаточности.
При лёгкой и умеренной почечной недостаточности титрование проводится медленнее; при тяжёлой — применение ограничено.
Печёночная недостаточность — требует осторожности, данные ограничены.
Различий по полу в дозировании не установлено, но женщины могут чаще сообщать о тошноте.

Побочные эффекты

Частота побочных эффектов по классификации:

Очень часто (>1/10): тошнота, диарея, запор, снижение аппетита.
Часто (1–10%): рвота, изжога, дискомфорт в животе, головная боль.
Нечасто (0,1–1%): гипогликемия (при комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином), панкреатит (редко), желчнокаменная болезнь.
Редко (<0,1%): аллергические реакции, ангионевротический отёк, изменения функции щитовидной железы (по данным на животных — риск медуллярного рака щитовидной железы при длительном применении).

Практические стратегии минимизации

Для ЖКТ-пептидов: медленное титрование дозы, приём препарата в вечернее время, дробное питание малыми порциями, избегание жирной и острой пищи. При запорах — увеличение потребления клетчатки и воды.
Для гормональных: мониторинг уровня глюкозы (особенно при комбинации с инсулинотерапией), контроль кальцитонина и СТ-гормона при длительном применении (в исследовательских целях).
Для всех: немедленно обратиться к врачу при сильной рвоте, постоянной боли в животе (признак панкреатита), симптомах гипогликемии (дрожь, потливость, тахикардия), припухлости лица или затруднённом дыхании (аллергия).

Противопоказания и предостережения

Абсолютные противопоказания: тяжёлая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин), анамнез медуллярного рака щитовидной железы, множественная эндокринная неоплазия 2 типа (MEN2), индивидуальная непереносимость компонентов.
Относительные противопоказания: хронический панкреатит, желчнокаменная болезнь, тяжёлые нарушения ЖКТ (гастропарез, язвенная болезнь), беременность и лактация (данные отсутствуют).
Особые группы: дети — не изучено; пожилые — повышенный риск дегидратации и гипогликемии; пациенты с психическими расстройствами — риск нарушений пищевого поведения.
Лекарственные взаимодействия: усиливает риск гипогликемии при приёме инсулина и сульфонилмочевин; может снижать всасывание пероральных препаратов из-за замедления опорожнения желудка — рекомендуется разделять приём на 1–2 часа.

Аналоги и сопоставимые препараты

Препарат	Механизм действия	Частота введения	Эффективность (потеря веса)	Профиль безопасности	Стоимость и доступность
Семаглютид (Оземпик, Виктоза)	Чистый агонист ГЛП-1	1 раз в неделю	Средняя потеря — 10–15% массы тела	Высокая частота ЖКТ-побочек, низкий риск гипогликемии	Доступен в РФ и ЕС; высокая стоимость
Тирзепатид (Монжуви)	Двойной агонист ГЛП-1/GIP	1 раз в неделю	15–20% потери массы тела	Более выраженная тошнота, рвота	Доступен в США, ограничен в ЕС и РФ
Ретатрутрид (в разработке)	Тройной агонист ГЛП-1/GIP/глюкагон	1 раз в неделю	По данным исследований — до 24% потери массы тела	Высокая частота ЖКТ-побочек, потенциальный риск на щитовидную железу	Не доступен вне исследований; предположительно высокая стоимость
Лираглутид (Саксенда)	Агонист ГЛП-1	Ежедневно	5–10% потери массы тела	Тошнота, диарея, редко — панкреатит	Доступен в РФ, дешевле аналогов

Питание и образ жизни на фоне препарата

Распределение БЖУ: рекомендуется умеренное потребление жиров, особенно на фоне тошноты; белок — 1,2–1,6 г/кг массы тела для сохранения мышечной массы при потере веса.
Объём порций: из-за замедленного опорожнения желудка — дробное питание 4–6 раз в день, малыми порциями.
Физическая активность: регулярные аэробные и силовые тренировки помогают сохранить мышечную массу и улучшить инсулинорезистентность.
Мониторинг гормонального фона: не требуется при использовании исключительно для метаболических целей, но при сочетании с другими гормональными нарушениями — консультация эндокринолога.
Универсальные рекомендации: достаточная гидратация (1,5–2 л/сут), сон 7–8 часов, управление стрессом (через медитацию, физическую активность, терапию).

Сохранение результата после отмены

После прекращения приёма ретатрутрида, как и других инкретиномиметиков, наблюдается частичный или полный возврат массы тела. Данные исследований показывают, что большинство пациентов возвращают 50–100% потерянного веса в течение 1–2 лет после отмены. Это связано с восстановлением аппетита, замедлением метаболизма и возвращением к прежним пищевым привычкам.

Стратегии поддержания результата:

Постепенная отмена (если используется в рамках долгосрочной терапии) — позволяет организму адаптироваться.
Переход на поддерживающую терапию — например, на менее мощный инкретиномиметик (семаглютид) или комбинирование с другими методами (поведенческая терапия, диета).
Закрепление устойчивых привычек: питание, физическая активность, сон — ключевые факторы удержания веса.
Пожизненный приём может потребоваться при тяжёлом ожирении с сопутствующими заболеваниями, аналогично подходам при артериальной гипертензии или СД2.

Мифы и заблуждения

«Можно есть всё и худеть»: ошибочно. Несмотря на снижение аппетита, эффект достигается только при дефиците калорий. Препарат не блокирует калории, а изменяет поведение и метаболизм. Переедание жирной или высококалорийной пищи снижает эффективность и усиливает побочные эффекты.
«Ретатрутрид безопасен, потому что пептид»: все пептидные препараты — мощные биологические модуляторы. Отсутствие контроля может привести к гипогликемии, дегидратации, нарушениям ЖКТ. Без врачебного наблюдения риск осложнений возрастает.
«После курса вес останется низким»: клинические данные показывают, что после отмены большинство пациентов набирают вес. Устойчивый результат требует постоянной работы над образом жизни.
«Подходит всем с лишним весом»: нет. Препарат предназначен для определённых групп пациентов с ИМТ ≥27 кг/м² и сопутствующими заболеваниями. У пациентов с лёгкой формой ожирения или без метаболических нарушений польза может не оправдывать рисков.

Длительное применение: безопасно ли годы?

Данные о многолетнем применении ретатрутрида пока ограничены, так как препарат находится в стадии исследований. Однако на основе аналогов (семаглютид, тирзепатид) можно предположить, что длительное применение возможно при условии регулярного мониторинга.

Рекомендации по мониторингу:

Анализы: гликированный гемоглобин, креатинин, СКФ, печеночные пробы, липидный профиль, кальцитонин (при длительной терапии).
Инструментальные методы: УЗИ щитовидной железы — раз в 1–2 года при длительном применении.
Периодичность: лабораторный контроль — каждые 3–6 месяцев.
Признаки для коррекции: стойкая тошнота, признаки панкреатита, нарушения ритма, гипогликемия, изменения в щитовидной железе.

Заключение

Ретатрутрид представляет собой перспективный тройной инкретиномиметик, демонстрирующий высокую эффективность в снижении массы тела и улучшении метаболических показателей. В терапевтической лестнице он может занять место после неэффективности более слабых аналогов, таких как семаглютид или тирзепатид, особенно у пациентов с тяжёлым ожирением. Препарат требует строгого врачебного контроля, постепенного титрования и интеграции в комплексную терапию, включающую питание и физическую активность. Несмотря на высокий потенциал, его долгосральная безопасность и доступность остаются вопросами будущих исследований. Развитие класса тройных агонистов открывает новые горизонты в лечении ожирения и метаболического синдрома, но не отменяет необходимости в устойчивых изменениях образа жизни.

Пептиды

Retatrutide