Идентификация и биохимия
Медь (Cu) — химический элемент, эссенциальный микроэлемент, необходимый для жизнедеятельности человека. В клинической лабораторной диагностике чаще всего определяется концентрация меди в сыворотке крови, суточной моче, а также уровень церулоплазмина — основного меди-связывающего белка плазмы.
Синонимы:
- Медь сывороточная (Serum Copper)
- Cu (Copper)
- Церулоплазмин (Ceruloplasmin)
- Медь в моче (Urine Copper)
Ген церулоплазмина: CP (локализуется на хромосоме 3q25.1). Мутации в этом гене могут приводить к наследственному дефициту церулоплазмина, редкому аутосомно-рецессивному состоянию.
Гены, связанные с транспортом меди:
- ATP7A — мутации вызывают болезнь Менкеса (нарушение всасывания и распределения меди).
- ATP7B — мутации вызывают болезнь Вильсона-Коновалова (нарушение выведения меди из организма).
Молекулярная масса меди: 63,55 г/моль. В биологических жидкостях медь присутствует в виде ионов Cu²⁺, связанных с белками (преимущественно с церулоплазмином, альбумином, аминокислотами).
Церулоплазмин: гликопротеин с молекулярной массой около 132 кДа, содержит 6–8 атомов меди на молекулу. Является α₂-глобулином, синтезируется в печени.
Формы определения:
- Общая медь в сыворотке (преимущественно связанная с церулоплазмином и альбумином)
- Свободная (нецерулоплазмин-связанная) медь
- Церулоплазмин (иммунологическим или функциональным методом)
- Медь в суточной моче
LOINC-коды: могут варьироваться в зависимости от лаборатории и метода определения. Примерные коды:
- Медь в сыворотке: 7413-3, 5723-9
- Церулоплазмин: 26573-7, 15281-2
- Медь в моче: 8222-8, 24357-8
Точные LOINC-коды зависят от платформы и лабораторного протокола. SNOMED CT коды также варьируются, но могут включать: 160907005 (медь, измерение), 160906006 (церулоплазмин, измерение).
Физиологическая роль
Медь является кофактором более чем для 30 ферментов, участвующих в ключевых биохимических процессах. Основные пути, в которых участвует медь:
- Антиоксидантная защита: медь является компонентом супероксиддисмутазы (SOD1) — фермента, катализирующего превращение супероксид-аниона (O₂⁻) в перекись водорода и кислород, что защищает клетки от окислительного стресса.
- Метаболизм железа: церулоплазмин обладает ферментативной активностью ферроксидазы I — окисляет Fe²⁺ (феррос) до Fe³⁺ (ферри), что необходимо для связывания железа с трансферрином и его транспорта. Нарушение этого процесса при дефиците меди приводит к функциональному дефициту железа и анемии.
- Синтез соединительной ткани: медь входит в состав лизилоксидазы — фермента, катализирующего сшивку коллагена и эластина. Это критично для прочности сосудов, кожи, костей и соединительной ткани.
- Нейромедиаторный синтез: участвует в активности допамин-β-гидроксилазы, превращающей дофамин в норадреналин. Также важна для функции цитохром-с-оксидазы — ключевого фермента митохондриального дыхания.
- Пигментация: медь является кофактором тирозиназы, участвующей в синтезе меланина. Дефицит меди может приводить к депигментации кожи и волос.
Церулоплазмин синтезируется в гепатоцитах и секретируется в кровь. Его уровень отражает как обеспеченность организма медью, так и функциональное состояние печени.
Патофизиология
Нарушения гомеостаза меди могут быть обусловлены генетическими, приобретёнными или диетическими факторами.
Снижение уровня меди и церулоплазмина:
- Болезнь Менкеса: редкое X-сцепленное рецессивное заболевание, вызванное мутацией в гене ATP7A. Приводит к нарушению всасывания меди в кишечнике и её распределения в тканях. Характерно снижение уровня меди в сыворотке и церулоплазмина, неврологические нарушения, курчавые волосы, гипотония, задержка роста.
- Дефицит меди при парентеральном питании: особенно при длительном применении без добавления микроэлементов.
- Избыток цинка: цинк индуцирует синтез металлотионеина в энтероцитах, который связывает медь и предотвращает её всасывание.
- Мальабсорбция: целиакия, послеоперационные состояния (резекция кишечника).
Повышение уровня меди и церулоплазмина:
- Болезнь Вильсона-Коновалова: аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией в гене ATP7B. Нарушается выведение меди с желчью, что приводит к её накоплению в печени, мозге, роговице, почках. Церулоплазмин снижен или нормальный (функционально дефектный), но общая медь в сыворотке может быть нормальной или повышенной за счёт роста свободной меди.
- Вторичные причины повышения церулоплазмина: церулоплазмин — положительный острофазный белок. Его уровень повышается при воспалении, инфекциях, беременности, гормональной терапии (особенно эстрогенах), злокачественных новообразованиях, ревматоидном артрите.
- Хронические заболевания печени: при циррозе и холестазе возможен рост церулоплазмина (в острой фазе) или его снижение (при тяжёлой печеночной недостаточности). Медь в моче повышена при болезни Вильсона и холестазе.
Референсные значения
| Показатель | Группа | Норма (мкг/дл) | Норма (мкмоль/л) |
|---|---|---|---|
| Медь в сыворотке | Взрослые | 70–140 | 11–22 |
| Медь в сыворотке | Дети | 50–120 | 8–19 |
| Медь в сыворотке | Беременные | 90–230 | 14–36 |
| Показатель | Группа | Норма (мг/дл) | Норма (г/л) |
|---|---|---|---|
| Церулоплазмин | Взрослые | 20–60 | 0.2–0.6 |
| Церулоплазмин | Дети | 15–50 | 0.15–0.5 |
| Показатель | Норма |
|---|---|
| Медь в суточной моче | < 50 мкг/сут (< 0.8 мкмоль/сут) |
| Медь в моче (при болезни Вильсона) | > 100 мкг/сут |
Примечание: референсные значения зависят от метода определения, лаборатории, возраста, пола и физиологического состояния (например, беременность). Уровень церулоплазмина может быть ложно повышен при воспалении и эстрогеновой терапии.
Методы определения
Медь в сыворотке и моче:
- Атомно-абсорбционная спектрометрия (AAS) — золотой стандарт. Высокая чувствительность (до 1 мкг/дл), специфичность. Требует строгого соблюдения условий: использование пластиковой посуды, исключение загрязнения медью (пробирки, водопроводная вода).
- Индуктивно-связанная плазменная масс-спектрометрия (ICP-MS) — ещё более чувствительный и точный метод, используется в референсных лабораториях.
Церулоплазмин:
- Иммунотурбидиметрия — наиболее распространённый метод в рутинной практике. Определяет концентрацию белка, но не его ферментативную активность.
- Функциональный (ферментативный) метод — оценивает активность церулоплазмина как ферроксидазы. Более специфичен для диагностики болезни Вильсона, так как выявляет функционально дефектные формы.
Преаналитические требования:
- Кровь: сыворотка, собирается в пробирки без добавок (предпочтительно пластиковые, с низким содержанием меди).
- Моча: суточная, хранится в пластиковой ёмкости, не допускается использование стеклянной посуды.
- Натощак: желательно, так как приём пищи может слабо влиять на уровень меди.
Клинические показания
Показания к назначению:
- Подозрение на болезнь Вильсона — сочетание неврологических симптомов (тремор, дистония, психические нарушения), поражения печени, наличие колец Кайзера-Флейшера.
- Диагностика болезни Менкеса у детей младшего возраста с задержкой развития, гипотонией, характерной волосяной структурой.
- Анемия, резистентная к терапии железом, особенно при сочетании с нейтропенией и остеопорозом.
- Оценка статуса микроэлементов при длительном парентеральном питании.
- Хронические заболевания печени неясной этиологии (для исключения болезни Вильсона).
- Контроль эффективности терапии хелаторами при болезни Вильсона.
Когда не назначают:
- Рутинный скрининг у асимптомных пациентов.
- Одиночное определение меди при отсутствии клинических признаков нарушений — интерпретация требует комплексного подхода.
Интерференции и ограничения
Факторы, влияющие на результаты:
- Беременность и острый воспалительный процесс: повышают уровень церулоплазмина, что может маскировать дефицит меди при болезни Вильсона.
- Эстрогены и оральные контрацептивы: увеличивают синтез церулоплазмина, приводя к ложному нормализованию его уровня.
- Цинк: при передозировке снижает всасывание меди, может вызывать функциональный дефицит.
- Аскорбиновая кислота (витамин С): в высоких дозах может снижать абсорбцию меди.
- Контаминация: использование медных пробирок, водопроводной воды с высоким содержанием меди, загрязнение образцов — может привести к ложному повышению уровня.
- Гемолиз: может слегка повлиять на уровень меди в сыворотке, так как эритроциты содержат медь.
Интерпретация и тактика
При снижении меди и церулоплазмина:
- Оценить клинические признаки: анемия, остеопения, неврологические нарушения, депигментация.
- Исключить приёмы цинка, парентеральное питание без меди.
- При подозрении на болезнь Менкеса — генетическое тестирование ATP7A.
- Лечение: пероральные препараты меди (глюконат или сульфат меди) в дозе 1–2 мг/сут у взрослых, до 4 мг/сут при дефиците. У детей — под строгим контролем. Диета: богатые медь продукты — печень, устрицы, какао, орехи, цельные злаки.
При повышении меди или подозрении на болезнь Вильсона:
- Оценить уровень свободной меди: рассчитывается по формуле: Общая медь (мкг/дл) – (Церулоплазмин (мг/дл) × 3). Норма: < 15 мкг/дл. При болезни Вильсона — повышена.
- Определить медь в суточной моче: > 100 мкг/сут — диагностично при клинической картине.
- Исследовать кольца Кайзера-Флейшера (щелевая лампа).
- Лечение: хелаторы — пеницилламин, триентин; цинк (ацетат или сульфат) — блокирует всасывание меди. Диета: исключение шоколада, грибов, печени, моллюсков. Целевые значения: снижение меди в моче до 20–50 мкг/сут при терапии.
Советы пациенту:
- Не изменять рацион или приём добавок без консультации врача.
- При болезни Вильсона — строгое соблюдение диеты и приёма препаратов.
- При приёме цинка — контроль меди у пациентов с длительным применением.
Связь с другими маркерами
Анализ меди и церулоплазмина интерпретируется в комплексе с:
- Железо, ферритин, трансферрин — при анемии для дифференциации дефицита железа и функционального дефицита при дефиците меди.
- Печеночные пробы (АЛТ, АСТ, ГГТ, щелочная фосфатаза, билирубин) — при подозрении на болезнь Вильсона.
- Общий белок, альбумин — для оценки синтетической функции печени.
- Нейтрофилы — нейтропения может сопутствовать дефициту меди.
- Медь в моче — ключевой диагностический маркёр при болезни Вильсона.
- Генетические тесты — ATP7B, ATP7A — при подозрении на наследственные формы.
Вывод
Медь и церулоплазмин — ключевые маркёры гомеостаза меди, участвующие в антиоксидантной защите, метаболизме железа, синтезе соединительной ткани и функционировании нервной системы. Нормы: медь в сыворотке — 70–140 мкг/дл, церулоплазмин — 20–60 мг/дл. Дефицит меди вызывает анемию, остеопению, неврологические нарушения. Избыток меди, чаще при болезни Вильсона, приводит к поражению печени и ЦНС. Диагностика требует комплексного подхода: определение общей и свободной меди, церулоплазмина, меди в моче, генетических тестов. Лечение включает хелаторы и диету при избытке, добавки меди при дефиците. Интерпретация требует учёта воспалительных состояний, беременности и медикаментозных влияний.