Анализы

Lp-PLA2 (липопротеин-связанной фосфолипазы А2)

Идентификация и биохимия

Lp-PLA2 (lipoprotein-associated phospholipase A2) — это фермент, также известный как platelet-activating factor acetylhydrolase (PAF-AH) или PLA2G7 (по названию кодирующего гена). Он относится к семейству фосфолипаз A2 и обладает специфической активностью в отношении окисленных фосфолипидов, связанных с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП).

Ген PLA2G7 расположен на хромосоме 6 (6p21.2) и кодирует белок, состоящий из 441 аминокислоты. Молекулярная масса зрелого фермента составляет около 45–50 кДа. Lp-PLA2 циркулирует в плазме крови преимущественно в связанной форме — примерно у 80% он ассоциирован с ЛПНП, а у остальных — с липопротеинами очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеином(a).

Фермент существует в гомотетрамерной форме, стабилизированной ионами кальция. Его активность не требует свободного кальция, что отличает его от других членов семейства фосфолипаз A2.

LOINC-коды и SNOMED CT-идентификаторы для Lp-PLA2 могут различаться в зависимости от лаборатории и метода измерения (активность или масса). Например, LOINC-код для измерения массы Lp-PLA2 может быть 45839-4, а для активности — 45838-6, однако точные коды зависят от конкретной тест-системы и платформы. SNOMED-коды также варьируются и должны уточняться в лабораторных информационных системах.

Физиологическая роль

Lp-PLA2 синтезируется в основном клетками мономакрофагальной системы — макрофагами, моноцитами и, в меньшей степени, Т-лимфоцитами. Также экспрессия фермента выявлена в гладкомышечных клетках сосудистой стенки и тканевых макрофагах, особенно в зоне атеросклеротических бляшек.

Основная физиологическая функция Lp-PLA2 — гидролиз окисленных фосфатидилхолинов, содержащихся в модифицированных ЛПНП. В ходе этой реакции образуются два биологически активных продукта:

  1. Лизофосфатидилхолин (LysoPC) — мощный хемоаттрактант для моноцитов и Т-лимфоцитов, стимулирует экспрессию адгезивных молекул на эндотелии.
  2. Окисленные свободные жирные кислоты (oxFFA) — провоспалительные медиаторы, усиливающие оксидативный стресс и активацию эндотелия.

Таким образом, Lp-PLA2 участвует в регуляции воспалительных процессов в сосудистой стенке, особенно в контексте окислительного повреждения липопротеинов. Несмотря на то что изначально считалось, что фермент может обладать анти-воспалительной активностью (путем деградации PAF — platelet-activating factor), в условиях атеросклероза его доминирующая роль — провоспалительная.

Патофизиология

Повышенный уровень Lp-PLA2 ассоциирован с прогрессированием атеросклероза и нестабильностью атеросклеротических бляшек. Механизмы включают:

  • Накопление Lp-PLA2 в ядре бляшки, особенно в зоне липидного нагноения и фиброзной капсулы.
  • Генерация провоспалительных продуктов (LysoPC и oxFFA), привлекающих макрофаги и способствующих апоптозу гладкомышечных клеток.
  • Утоньшение фиброзной капсулы бляшки, повышение её риска разрыва.
  • Инфильтрация воспалительных клеток в интиму артерий, включая коронарные и сонные.

Уровень Lp-PLA2 повышается при следующих состояниях:

  • Атеросклероз (особенно коронарный и цереброваскулярный)
  • Метаболический синдром и инсулинорезистентность
  • Сахарный диабет 2 типа
  • Хроническая болезнь почек
  • Системные воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит)

Снижение уровня Lp-PLA2 встречается крайне редко и обычно связано с генетическими вариациями в гене PLA2G7 (например, полиморфизм V279F, распространённый в азиатских популяциях). Клиническое значение дефицита неясно; некоторые исследования указывают на потенциальную защиту от ишемического инсульта, но не от инфаркта миокарда.

Референсные значения

Нормы Lp-PLA2 зависят от метода измерения — активности или массы. Также возможны различия между лабораториями в зависимости от используемой тест-системы и калибровки. Ниже приведены общепринятые интервалы риска, основанные на крупных исследованиях (например, EPIC, ARIC).

Показатель Единицы измерения Низкий риск Умеренный риск Высокий риск
Масса Lp-PLA2 нг/мл < 200 200 – 235 > 235
Активность Lp-PLA2 нмоль/мин/мл < 150 150 – 200 > 200

Референсные значения не имеют значимой зависимости от возраста или пола, однако уровень может повышаться с возрастом вследствие накопления сосудистых повреждений. На результат влияет тип липопротеинов в крови — например, высокий уровень ЛПНП коррелирует с повышенной активностью Lp-PLA2.

Методы определения

Определение Lp-PLA2 проводится в сыворотке или плазме (с ЭДТА). Два основных подхода:

  1. Измерение массы — с помощью иммунологических методов, таких как иммуноферментный анализ (ИФА) или иммунотурбидиметрия. Метод специфичен к белку независимо от его каталитической активности.
  2. Измерение активности — функциональный тест, основанный на гидролизе синтетического субстрата (например, фторогенного или хромогенного). Отражает каталитическую способность фермента.

Наиболее распространённые платформы: PLAC Test (diaDexus) для активности, Pathway Lp-PLA2 (Abbott) для массы. Чувствительность методов составляет:

  • ИФА: ~0.5–1 нг/мл (предел обнаружения)
  • Функциональный тест: ~10 нмоль/мин/мл

Преаналитические требования:

  • Кровь следует забирать натощак (необязательно, но рекомендуется).
  • Сыворотку или плазму нужно центрифугировать в течение 1 часа после взятия.
  • Хранение при -70 °C для длительного хранения; при +4 °C — до 7 дней.
  • Избегать многократного замораживания-оттаивания.

Клинические показания

Анализ Lp-PLA2 назначают в следующих ситуациях:

  • Оценка сердечно-сосудистого риска у пациентов с промежуточным риском по шкалам SCORE, Framingham или ASCVD.
  • Пациенты с нормальным уровнем общего холестерина или ЛПНП, но с наличием семейного анамнеза или других факторов риска (например, метаболический синдром).
  • Контроль воспалительной активности при установленном атеросклерозе (стеноз сонных артерий, коронарная болезнь).
  • Мониторинг эффективности терапии статинами, которые снижают как ЛПНП, так и Lp-PLA2.
  • Оценка риска инсульта у пациентов с цереброваскулярной патологией.

Не рекомендуется рутинное назначение:

  • Пациентам с очень низким или очень высоким сердечно-сосудистым риском (где тактика лечения очевидна).
  • Для скрининга общей популяции.
  • В острые фазы инфаркта или инсульта (уровень может колебаться).

Интерференции и ограничения

Возможные источники ложных результатов:

  • Гемолиз — может повлиять на активность фермента (лактатдегидрогеназа и другие ферменты могут мешать).
  • Липемия — искажает результаты иммунотурбидиметрических методов.
  • Хиломикроны — могут влиять на ассоциацию Lp-PLA2 с липопротеинами.
  • Лекарства:
    • Статины — снижают уровень Lp-PLA2 (на 20–30%), что может маскировать исходный риск.
    • Фибраты — умеренное снижение активности.
    • Дапаглифлозин и другие SGLT2-ингибиторы — могут снижать Lp-PLA2 у пациентов с диабетом.
  • Генетические варианты — нокаутирующие мутации в PLA2G7 (например, V279F) приводят к полному отсутствию активности, но не всегда выявляются стандартными тестами массы.

Ограничения:

  • Lp-PLA2 — маркер сосудистого воспаления, но не универсальный маркер системного воспаления (в отличие от С-реактивного белка).
  • Не все пациенты с высоким Lp-PLA2 развивают сердечно-сосудистые события.
  • Отсутствие доказательств, что целенаправленное подавление Lp-PLA2 (например, истрелизумабом) снижает смертность.

Интерпретация и тактика

При повышенном уровне Lp-PLA2:

  • Оценить общий сердечно-сосудистый риск (по SCORE, ASCVD).
  • Целевые значения при терапии:
    • ЛПНП < 1.8 ммоль/л (70 мг/дл) — основной приоритет.
    • Lp-PLA2 (масса) < 200 нг/мл — желаемый уровень.
  • Назначить или оптимизировать статин (аторвастатин 40–80 мг/сут, розувастатин 20 мг/сут).
  • Рассмотреть добавление эзетимиба при недостаточном снижении ЛПНП.
  • У пациентов с диабетом — SGLT2-ингибиторы (дапаглифлозин, эмпаглифлозин) могут дополнительно снижать Lp-PLA2.

Рекомендации пациенту:

  • Средиземноморская диета: высокое содержание оливкового масла (полифенолы), омега-3 жирных кислот (из жирной рыбы), орехов, клетчатки.
  • Отказ от курения — критически важен, так как табак усиливает окисление ЛПНП и активность Lp-PLA2.
  • Физическая активность — не менее 150 мин умеренной нагрузки в неделю.
  • Контроль артериального давления и гликемии.

При низком уровне Lp-PLA2 клиническое вмешательство не требуется — это не связано с риском.

Связь с другими маркерами

Lp-PLA2 интерпретируют в комплексе с другими биомаркерами сердечно-сосудистого риска:

  • ЛПНП — основной коррелирующий параметр; высокий ЛПНП часто сопровождается высоким Lp-PLA2.
  • hs-CRP — маркер системного воспаления. Lp-PLA2 считается более специфичным для сосудистого воспаления и не коррелирует напрямую с hs-CRP.
  • Липопротеин(a) — может нести Lp-PLA2 на своей поверхности; одновременное повышение обоих маркеров указывает на высокий риск.
  • КФК, кальпротектин, ИЛ-6 — редко используются в рутинной практике, но могут дополнять картину при системных воспалительных заболеваниях.

Комбинация высоких уровней Lp-PLA2 и hs-CRP ассоциирована с наибольшим риском сердечно-сосудистых событий.

Вывод

Lp-PLA2 — это фермент, продуцируемый макрофагами и ассоциированный с ЛПНП, участвующий в воспалении атеросклеротических бляшек. Его повышенный уровень указывает на активность воспалительного процесса в сосудистой стенке и нестабильность бляшки, что повышает риск инфаркта и инсульта. Измерение проводится по активности (<150 нмоль/мин/мл — норма) или массе (<200 нг/мл — низкий риск). Анализ особенно полезен у пациентов с промежуточным сердечно-сосудистым риском и нормальным холестерином. Коррекция включает статины, контроль ЛПНП, противовоспалительный образ жизни. Lp-PLA2 является независимым маркером, дополняющим традиционные факторы риска и hs-CRP.