Анализы

Фибриноген

Идентификация и биохимия

Полное название: Фибриноген (Fibrinogen), также известен как фактор I свёртывания крови.

Синонимы: Плазменный фактор свёртывания I, профибриноген, FGA/FGB/FGG (по цепям), FIBR, фактор I.

Гены: Фибриноген синтезируется в виде трёх полипептидных цепей — Aα (кодируется геном FGA на хромосоме 4q31.3), Bβ (ген FGB, 4q31.3) и γ (ген FGG, 4q31.3). Все три гена расположены в тесном кластере на длинном плече 4-й хромосомы.

Молекулярная масса: Около 340 кДа для зрелого гексамера (Aα, Bβ, γ)2. Молекула состоит из двух одинаковых трипептидных единиц, соединённых дисульфидными мостиками.

Форма в плазме: Растворимый гликопротеин, синтезируется в печени, циркулирует в плазме крови в неактивной форме. При активации тромбином превращается в фибрин — основной структурный компонент тромба.

LOINC-код: LOINC-код может отличаться в зависимости от метода определения (например, функциональный vs. иммунный уровень) и лаборатории. Часто используемые коды: 3255-7 (Fibrinogen [Mass/volume] in Plasma), 14951-7 (Fibrinogen activity), но точный код следует уточнять в конкретной лабораторной информационной системе.

SNOMED CT: 257078007 — Fibrinogen (субстанция); 160-8 — Fibrinogen measurement (процедура). Точные коды могут варьироваться в зависимости от контекста использования.

Физиологическая роль

Фибриноген — ключевой белок системы гемостаза, синтезируемый преимущественно гепатоцитами (печеночными клетками). Его основная функция — участие в образовании тромба на заключительной стадии каскада свёртывания крови.

При повреждении сосудистой стенки и активации тромбоцитов, тромбин (фактор IIa) протеолитически расщепляет фибриноген, отщепляя фибринопептиды A и B. Оставшийся димер фибрина (мономер фибрина) самособирается в полимеры, которые затем стабилизируются фактором XIIIa (трансглутаминазой) путём образования ковалентных связей между γ- и α-цепями. Это формирует прочный фибриновый сгусток, временно закрывающий повреждение.

Помимо гемостаза, фибриноген участвует в:

  • Воспалении: связывается с лейкоцитарными интегринами (например, Mac-1, αMβ2), способствуя адгезии и миграции нейтрофилов.
  • Ремоделировании тканей: служит матриксом для миграции фибробластов и эндотелиальных клеток при заживлении ран.
  • Ангиогенезе: его продукты деградации стимулируют пролиферацию эндотелия.

Фибриноген также является острофазовым белком: его синтез усиливается под действием цитокинов, особенно интерлейкина-6 (IL-6), при воспалении, травме, инфекции и онкологических заболеваниях.

Патофизиология

Изменения концентрации фибриногена в плазме отражают как нарушения гемостаза, так и системные воспалительные или деструктивные процессы.

Повышение уровня (гиперфибриногенемия)

Наблюдается при:

  • Острые и хронические воспалительные состояния: пневмония, ревматоидный артрит, системная красная волчанка. Механизм — индукция синтеза IL-6.
  • Травмы, хирургия, ожоги: реакция острой фазы.
  • Онкологические заболевания: особенно карциномы (лёгкого, поджелудочной железы, яичников). Фибриноген может способствовать ангиогенезу и защите опухолевых клеток от иммунного надзора.
  • Сердечно-сосудистые заболевания: атеросклероз, инфаркт миокарда, инсульт. Высокий уровень фибриногена ассоциирован с повышенной вязкостью крови, гиперкоагуляцией и прогрессированием атеротромбоза.
  • Беременность: физиологическое повышение до 4–6 г/л к третьему триместру.
  • Гипотиреоз: замедление метаболизма и повышенная продукция.
  • Курение, ожирение, диабет 2 типа: компонент метаболического синдрома и хронического воспаления.

Снижение уровня (гипофибриногенемия)

Возникает при:

  • Наследственные дисфибриногенемии и афибриногенемии: редкие аутосомно-рецессивные мутации в FGA, FGB, FGG, приводящие к синтезу дефектного или отсутствующего белка.
  • Печеночная недостаточность: снижение синтетической функции гепатоцитов (например, при циррозе).
  • ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание): чрезмерное потребление фибриногена при массивной активации свёртывания.
  • Массивные гемотрансфузии, экстракорпоральные циркуляции: разведение и утрата белка.
  • Тромболитическая терапия: активация фибринолиза с деградацией фибриногена (фибриногенолиз).
  • Острый лейкоз, особенно с осложнением ДВС.

Функциональная недостаточность фибриногена (дисфибриногенемия) может наблюдаться при нормальных иммунных уровнях, но нарушении полимеризации фибрина — например, при мутациях в сайтах связывания тромбина или фактора XIII.

Референсные значения

Категория Референсный интервал Единицы измерения Примечания
Взрослые (мужчины и женщины) 2,0 – 4,0 г/л Значения зависят от метода (иммунный vs. функциональный). У женщин — склонность к верхней границе нормы.
Дети (новорождённые) 1,2 – 3,0 г/л Нижние значения по сравнению со взрослыми.
Дети (1 год – 18 лет) 2,0 – 4,0 г/л Постепенное повышение к подростковому возрасту.
Беременные (II–III триместр) 4,0 – 6,5 г/л Физиологическое повышение как часть адаптации к беременности.
Пожилые (>70 лет) 2,5 – 4,5 г/л Тенденция к повышению из-за хронического воспаления (inflammaging).

Важно: референсные значения могут варьироваться в зависимости от аналитического метода, калибровки и популяционных особенностей. Лаборатории должны предоставлять собственные референсы.

Методы определения

Основные методы измерения фибриногена:

1. Функциональный метод (Клауса)

Наиболее распространён в клинической практике. Основан на измерении времени образования фибринового сгустка после добавления избытка тромбина к плазме пациента. Концентрация фибриногена обратно пропорциональна времени свёртывания.

  • Платформы: автоматические коагулометры (например, ACL TOP, Sysmex CS, Stago STA).
  • Чувствительность: ~0,1–0,2 г/л.
  • Преимущества: отражает функциональную активность фибриногена.
  • Недостатки: искажается при наличии ингибиторов (гепарин, ДВП), дисфибриногенемии, высоком уровне глобулинов.

2. Иммунные методы (ИФА, ИХЛА)

Определяют концентрацию фибриногена как антигена с помощью антител.

  • ИФА (иммуноферментный анализ): используется в исследовательских лабораториях, менее автоматизирован.
  • Иммунотurbидиметрия / иммунохемилюминесцентный анализ (ИХЛА): применяется на биохимических анализаторах (например, Beckman AU, Roche Cobas).
  • Чувствительность: до 0,05 г/л.
  • Преимущества: не зависит от функциональной активности, полезен при дисфибриногенемии.
  • Недостатки: не выявляет качественные дефекты белка.

3. Методы масс-спектрометрии и ПЦР

ПЦР (полимеразная цепная реакция): используется для выявления мутаций в генах FGA, FGB, FGG при подозрении на наследственную патологию. Не определяет уровень белка, но помогает в генетической диагностике.

Преаналитические требования:

  • Кровь собирается в пробирку с цитратом натрия (соотношение 9:1).
  • Центрифугирование при 2500g в течение 15 минут для получения плазмы.
  • Плазма должна быть отделена в течение 1 часа и заморожена при -70 °C для длительного хранения (при -20 °C — до 1 месяца).
  • Гемолиз, липемия, хилёз могут интерферировать с оптическими методами.

Клинические показания

Когда назначают:

  • Оценка риска тромбозов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
  • Диагностика наследственных нарушений свёртывания (афибриногенемия, дисфибриногенемия).
  • Мониторинг при подозрении на ДВС-синдром (в комплексе с D-димером, тромбоцитами, ПТИ).
  • Оценка функции печени при хронических заболеваниях (цирроз, гепатит).
  • Перед операциями у пациентов с кровоточивостью в анамнезе.
  • Оценка острой фазы воспаления (альтернатива СРБ при неинтерпретируемом уровне).
  • Беременные с тромботическими осложнениями или угрозой преждевременных родов.

Когда не назначают:

  • Рутинный скрининг у здоровых лиц без факторов риска.
  • Изолированная оценка воспаления при наличии более специфичных маркеров (СРБ, ПЦР).
  • При явных признаках ДВС — без комплексного гемостазиологического обследования.
  • Для диагностики острого инфаркта миокарда — не является кардиомаркером.

Интерференции и ограничения

Результаты анализа могут быть искажены под влиянием:

  • Лекарств:
    • Аспирин, НПВП — не влияют напрямую, но могут изменять клиническую интерпретацию при кровотечениях.
    • Гепарин — ложное снижение в функциональном методе (интерферирует с тромбином).
    • Фибринолитики (алтеплаза, стрептокиназа) — снижают уровень за счёт деградации.
    • Эстрогены, оральные контрацептивы — повышают уровень (до 20–30%).
  • Биологические факторы:
    • Гемолиз — может мешать турбидиметрическим методам.
    • Моноклональные гаммапатии (например, при миеломе) — ложное повышение из-за преципитации.
    • Высокий уровень триглицеридов — интерференция в оптических методах.
    • Аутоантитела к фибриногену — редко, но могут вызывать ложное снижение.
  • Методологические ограничения:
    • Функциональный метод не выявляет дисфибриногенемию.
    • Иммунные методы не отражают биологическую активность.
    • При ДВС возможна диссоциация между антигенным и функциональным уровнями.

Интерпретация и тактика

Повышенный уровень (>4,0 г/л)

  • Оцените контекст: воспаление, травма, беременность, онкология, ССЗ.
  • Не назначайте антикоагулянты только на основании гиперфибриногенемии.
  • Рекомендации пациенту: контроль массы тела, отказ от курения, физическая активность, коррекция артериальной гипертензии и дислипидемии.
  • При хроническом повышении: рассмотрите определение СРБ, оценку инсулинорезистентности, скрининг на скрытую инфекцию или опухоль.

Сниженный уровень (<1,5 г/л)

  • Оцените риск кровотечения: особенно при <1,0 г/л (высокий риск спонтанных кровотечений).
  • При ДВС: лечение основного заболевания, при необходимости — заместительная терапия криопреципитатом или очищенным фибриногеном.
  • При наследственной афибриногенемии: профилактическое введение фибриногена перед операциями или травмами. Целевой уровень — >1,0 г/л до и после вмешательства.
  • При печеночной недостаточности: коррекция коагулопатии комплексно (в т.ч. витамин К, свежезамороженная плазма).

Диссоциация между функциональным и иммунным уровнями

Если функциональный уровень снижен, а иммунный — в норме, подозревайте дисфибриногенемию. Показано генетическое тестирование и консультация гематолога.

Связь с другими маркерами

Фибриноген интерпретируют в комплексе с:

  • D-димер: повышение обоих — признак активации свёртывания и фибринолиза (ДВС, тромбоз).
  • Тромбоциты, ПТИ (МНО), АЧТВ: для оценки глобального состояния гемостаза.
  • С-реактивный белок (СРБ), орозомукоид: для дифференциации воспалительного компонента.
  • Альбумин, протромбин: при оценке печеночной синтетической функции.
  • Фактор XIII, волчаночный антикоагулянт: при рецидивирующих тромбозах или выкидышах.

В кардиологических протоколах фибриноген может дополнять оценку риска в рамках SCORE2 или ESC guidelines, но не входит в стандартные скрининги.

Вывод

Фибриноген — многофункциональный белок, ключевой компонент свёртывающей системы и маркер воспаления. Его уровень отражает состояние гемостаза, функцию печени и системный воспалительный ответ. Интерпретация требует учёта метода определения (функциональный vs. иммунный), клинического контекста и сопутствующих лабораторных данных. Повышение уровня ассоциировано с тромботическими и воспалительными состояниями, снижение — с кровоточивостью, ДВС и печеночной недостаточностью. Назначение анализа оправдано при подозрении на нарушения свёртывания, мониторинге ДВС, оценке риска сердечно-сосудистых осложнений и диагностике наследственных коагулопатий. Изолированное изменение уровня требует подтверждения и комплексной оценки.