Гомоцистеин

Идентификация и биохимия

Полное название: Гомоцистеин (Hcy, total homocysteine).

Синонимы: L-гомоцистеин, общая форма гомоцистеина, tHcy.

Химическая природа: Гомоцистеин — это серосодержащая аминокислота, не входящая в состав белков. Она образуется в ходе метаболизма метионина, незаменимой аминокислоты, поступающей с пищей. Гомоцистеин не используется напрямую для синтеза белков, но играет ключевую роль в метильных реакциях и антиоксидантном обмене.

Генетическая регуляция: Гомоцистеин участвует в метаболических путях, контролируемых рядом генов. Ключевыми из них являются:

• MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) — катализирует превращение 5,10-метилен-ТГФ в 5-метил-ТГФ, необходимый для реметилирования гомоцистеина в метионин. Полиморфизмы (например, C677T) ассоциированы с гипергомоцистеинемией.
• CBS (цистатионин-β-синтаза) — катализирует превращение гомоцистеина в цистатионин в транссульфурационном пути.
• MS (метионинсинтаза, ген MTR) и MTRR (метионинсинтазаредуктаза) — участвуют в реметилировании гомоцистеина с участием витамина B12.

Молекулярная масса: 135,18 г/моль.

Формы в крови: Гомоцистеин циркулирует в нескольких формах: свободная (оксидированная и восстановленная), связанная с белками (в основном альбумином), и в виде дисульфидов (например, с цистеином). В клинической практике измеряется общая концентрация гомоцистеина (tHcy), включающая все эти формы после редукции.

LOINC-код: LOINC-код для общего гомоцистеина в плазме или сыворотке — 14988-7. Однако код может варьироваться в зависимости от типа образца (сыворотка, плазма, цельная кровь) и метода. Уточнение кода необходимо в конкретной лаборатории.

SNOMED CT: 24353-5 (концентрация гомоцистеина в сыворотке).

Физиологическая роль

Гомоцистеин — центральный метаболит в двух ключевых биохимических путях: цикле метионина и транссульфурационном пути.

Основные пути метаболизма:

1. Реметилирование: Гомоцистеин превращается обратно в метионин с помощью метионинсинтазы (MS), для которой необходимы фолиевая кислота (в форме 5-метилтетрагидрофолата, 5-МТГФ) и витамин B12 (кобаламин). Этот процесс важен для поддержания пула S-аденозилметионина (SAM) — универсального донора метильных групп в реакциях метилирования ДНК, РНК, белков, нейромедиаторов и фосфолипидов.
2. Транссульфурация: При избытке метионина гомоцистеин направляется в путь транссульфурации под действием цистатионин-β-синтазы (CBS, требует витамина B6 в форме пиридоксальфосфата). В результате образуется цистатионин, а затем цистеин — предшественник глутатиона, основного внутриклеточного антиоксиданта.

Место синтеза: Гомоцистеин не поступает с пищей, он синтезируется in situ в клетках печени, почек, нервной ткани и других органах, где активны ферментыФерменты — это белки, которые ускоряют химические реакции в организме. Они обеспечивают протекание метаболических процессов, таких как переваривание пищи, выделение энергии, образование клеток и многие другие. метионинового цикла.

Регуляторная функция: Уровень гомоцистеина отражает эффективность метилирования и антиоксидантного статуса. Он также может модулировать активность NMDA-рецепторов, эндотелиальную функцию и провоспалительные сигнальные пути (NF-κB, MAPK).

Патофизиология

Гипергомоцистеинемия (повышенный уровень гомоцистеина) классифицируется как:

• Лёгкая: 15–30 мкмоль/л
• Умеренная: 30–100 мкмоль/л
• Тяжёлая: >100 мкмоль/л

Причины повышения:

1. Нутриционные дефициты: Недостаток витаминов B9 (фолиевая кислота), B12 (кобаламин), B6 (пиридоксин) — наиболее частая причина умеренной гипергомоцистеинемии.
2. Генетические нарушения:
   • Гомозиготный дефект MTHFR (особенно C677T) — снижает активность фермента, ухудшая реметилирование.
   • Дефицит CBS — редкое наследственное заболевание, приводящее к тяжёлой гипергомоцистеинемии, остеопорозу, тромбозам, миопии и когнитивным нарушениям.
3. Почечная недостаточность: Снижение клиренса гомоцистеина — частая причина у взрослых.
4. Гипотиреоз: Замедление метаболизма аминокислотАминокислоты являются основными строительными блоками белков и играют ключевую роль в биологических процессах. Всего существует 22 стандартные аминокислоты, которые используются для синтеза белков в живых организмах..
5. Лекарства: Метотрексат, фенитоин, карбамазепин, теофиллин, триметоприм/сульфаметоксазол, ниацин, циклоспорин.
6. Возраст и пол: Уровень растёт с возрастом; у мужчин выше, чем у женщин до менопаузы.
7. Образ жизни: Курение, высокое потребление кофеина, низкая физическая активность.

Связь с заболеваниями:

• Сердечно-сосудистые заболевания: Гомоцистеин повреждает эндотелий, способствует окислительному стрессу, активации тромбоцитов, пролиферации гладкомышечных клеток и образованию тромбов. Мета-анализы показывают ассоциацию с инсультом, инфарктом миокарда, периферическими артериальными заболеваниями, хотя причинно-следственная связь остаётся дискутируемой (терапия витаминами B не всегда снижает сердечно-сосудистый риск).
• Неврологические расстройства: Повышенный гомоцистеин ассоциирован с когнитивным снижением, болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией. Механизмы включают нейротоксичность через NMDA-рецепторы, нарушение метилирования ДНК в нейронах, окислительный стресс.
• Остеопороз: Гомоцистеин нарушает сшивку коллагена в костной ткани, повышая риск переломов.
• Беременность: Высокий уровень связан с преэклампсией, задержкой роста плода, преждевременными родами, спонтанными выкидышами.

Гипогомоцистеинемия встречается редко. Может наблюдаться при избыточном потреблении витаминов B, гипертиреозе, некоторых генетических состояниях (например, гиперактивность CBS). Клиническое значение низких уровней неясно, но потенциально может отражать нарушение баланса метаболизма серы.

Референсные значения

Референсные интервалы зависят от лаборатории, метода анализа, возраста и пола. Ниже приведены общепринятые диапазоны для взрослых.

Категория	Референсный интервал (мкмоль/л)	Примечания
Взрослые (мужчины)	5–15	Уровень повышается с возрастом
Взрослые (женщины до менопаузы)	5–12	Ниже за счёт влияния эстрогенов
Женщины после менопаузы	5–15	Приближается к мужскому уровню
Дети (1–18 лет)	5–10	Зависит от возраста и роста
Пожилые (старше 65)	До 15–20	Физиологическое повышение

Единицы измерения: мкмоль/л (микромоль на литр).

Важно: Референсные значения могут различаться в зависимости от метода (например, ИФА vs ИХЛА). Некоторые лаборатории указывают верхнюю границу нормы как 12 или 14 мкмоль/л. Интерпретация должна проводиться с учётом используемого метода.

Методы определения

Гомоцистеин измеряется в сыворотке, плазме (предпочтительно ЭДТА) или цельной крови. Основные методы:

1. Иммуннохемилюминесцентный анализ (ИХЛА, ICIA):
   • Платформы: Cobas (Roche), Architect (Abbott), ADVIA (Siemens).
   • Чувствительность: до 1–2 мкмоль/л.
   • Преимущества: высокая пропускная способность, автоматизация.
   • Недостатки: возможны интерференции антител.
2. Высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС):
   • Золотой стандарт точности.
   • Чувствительность: до 0,5 мкмоль/л.
   • Используется в референсных лабораториях.
3. Флуоресцентный поляризационный иммуноанализ (FPIA):
   • Ранее использовался на системах AxSYM (Abbott), сейчас вытеснен.
4. ИФА (иммуноферментный анализ):
   • Менее точен, чаще используется в исследовательских целях.
   • Чувствительность ниже, чем у ИХЛА.

Преаналитические требования:

• Кровь следует центрифугировать в течение 30–60 минут после взятия (гомоцистеин высвобождается из эритроцитов).
• Образцы хранят при +2–8 °C до 24 ч; для длительного хранения — при –70 °C (не при –20 °C).
• Натощак: рекомендуется, так как приём пищи (особенно богатой метионином) может вызвать незначительное повышение.
• Не использовать гемолизированные образцы — гемолиз повышает уровень за счёт внутриклеточного гомоцистеина.

Клинические показания

Когда назначают:

• Оценка сердечно-сосудистого риска у пациентов с преждевременным атеросклерозом, инсультом, тромбозами без явных причин.
• Обследование при повторных выкидышах, преэклампсии, задержке роста плода.
• Подозрение на врождённые нарушения метаболизма (например, гомоцистинурия у детей с тромбозами, миопией, сколиозом).
• Диагностика дефицита витаминов B12, B9, B6 — особенно при анемии, нейропатии, когнитивных нарушениях.
• Мониторинг пациентов с хронической болезнью почек.
• Оценка состояния при деменции, депрессии, шизофрении (в рамках дифференциальной диагностики).

Когда не назначают:

• Рутинный скрининг у бессимптомной популяции без факторов риска.
• Оценка эффективности терапии антикоагулянтами (варфарин, DOAC).
• Диагностика острого инсульта или инфаркта в экстренной ситуации.
• Мониторинг при приёме фолиевой кислоты у беременных без показаний к оценке гомоцистеина.

Интерференции и ограничения

Лекарственные интерференции:

• Повышают уровень: Метотрексат, фенитоин, карбамазепин, теофиллин, триметоприм/сульфаметоксазол, циклоспорин, L-глутамин, ниацин, колхицин.
• Понижают уровень: Фолиевая кислота, витамины B12 и B6, бетаин, статины, антиоксиданты (витамин E, C).

Биологические факторы:

• Гемолиз: Искусственно завышает уровень.
• Задержка центрифугирования: Повышение на 10–20% за счёт выхода из эритроцитов.
• Циркадные колебания: Уровень выше утром, снижается к вечеру.
• Курение, кофе, алкоголь: Могут повышать уровень.

Ложные результаты:

• Неправильная обработка образца — основная причина ложной гипергомоцистеинемии.
• Некоторые моноклональные антитела могут мешать иммуноанализам (редко).

Ограничения клинической значимости: Хотя гомоцистеин — независимый маркер риска, снижение его уровня с помощью витаминов B не всегда приводит к снижению сердечно-сосудистой заболеваемости, что ставит под сомнение его роль как цели терапии.

Интерпретация и тактика

При повышении уровня:

1. Исключить преаналитические ошибки (гемолиз, задержка обработки).
2. Оценить статус витаминов B12, B9, B6 (уровни в сыворотке или плазме).
3. Проверить функцию почек (креатинин, СКФ), ТТГ (гипотиреоз).
4. При хроническом повышении — рассмотреть генетическое тестирование (MTHFR, особенно при семейной тромбофилии).
5. При дефиците витаминов — назначить заместительную терапию:
   • Фолиевая кислота: 0,4–5 мг/сут (в зависимости от степени).
   • Витамин B12: 500–1000 мкг/сут (перорально или инъекционно при дефиците).
   • Витамин B6: 25–100 мг/сут.
6. При тяжёлой гомоцистинурии (CBS-дефицит) — строгая диета с ограничением метионина, бетаин (2–6 г/сут), высокие дозы витамина B6 (если пиродоксин-чувствительный тип).

Целевые значения при терапии:

• Для снижения сердечно-сосудистого риска: целевой уровень — менее 10–12 мкмоль/л.
• При беременности: стремление к нижней половине нормы (например, <10 мкмоль/л).

Советы пациенту:

• Соблюдайте диету, богатую фолиевой кислотой (зелёные листовые овощи, бобовые, цитрусовые), витаминами B6 (бананы, картофель, мясо) и B12 (животные продукты, добавки при веганстве).
• Избегайте избыточного потребления красного мяса (источник метионина).
• Не курите, ограничьте кофе и алкоголь.
• Принимайте витамины по назначению врача, не отменяя самостоятельно.

Связь с другими маркерами

Гомоцистеин интерпретируют в контексте других биохимических и гематологических показателей:

• Витамин B12 и фолиевая кислота: Прямые кофакторы метаболизма; их дефицит — частая причина повышения.
• Метилмалоновая кислота (MMA): Более специфичный маркер дефицита B12, чем сам витамин в сыворотке.
• Креатинин, СКФ: Оценка почечной функции — важна для интерпретации.
• Железо, ферритин, ОЖСС: При анемии — дифференциация мегалобластной от железодефицитной.
• Липидный профиль, С-реактивный белок, АД: Для комплексной оценки сердечно-сосудистого риска.
• Антитела к MTHFR: Не используются в рутинной практике; полиморфизмы гена тестируют молекулярно.

Вывод

Гомоцистеин — важный метаболический маркер, отражающий статус витаминов группы B, функцию почек, генетические особенности и окислительный стресс. Его повышение ассоциировано с сердечно-сосудистыми, неврологическими и акушерскими осложнениями, хотя причинно-следственная роль остаётся частично дискутируемой. Анализ рекомендуется при специфических клинических показаниях, но не для массового скрининга. Интерпретация требует учёта преаналитических факторов, сопутствующих заболеваний и других биомаркеров. Коррекция уровня достигается витаминной терапией, а цель — снижение концентрации до <12 мкмоль/л, особенно у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.